表观遗传修饰在胚胎发育过程中的调控作用研究进展_刘瑾.pdf

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1、中国药理学与毒理学杂志2012年8月第26卷第4期ChinJPharmacolToxicol，Vol26，No4，Aug2012·591·表观遗传修饰在胚胎发育过程中的调控作用研究进展刘瑾，汪晖，张本坚，王婷婷，平洁(武汉大学基础医学院药理学系，湖北武汉430071)摘要:表观遗传修饰是生命现象中普遍存在的一类基因调控方式，对维持哺乳动物正常生命活动至关重要。表观遗传修饰方式主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰，通常协同调控基因表达，且易受到营养和外源物等多种环境因素的影响，在胚胎正常发育中扮演重要角色。胚胎时期表观遗传修饰异常可能诱导

2、胚胎甚至成年后多种疾病的发生。本文重点从DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化修饰方面，综述表观遗传修饰在基因调控、胚胎发育过程中的作用及其可能的临床意义。关键词:表观遗传学;胚胎发育;DNA甲基化;组蛋白修饰;基因表达中图分类号:R963文献标志码:A文章编号:1000-3002(2012)04-0591-04DOI:10．3867/j．issn．1000-3002．2012．04．023表观遗传修饰是指DNA序列不发生变化，但基因表达常发生多种共价修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化却发生了可遗传性的改变。表观遗传学已成为当今生命科和类泛素化

3、等。其中组蛋白的乙酰化和甲基化作用最为普学研究的前沿和热点。大量研究显示，哺乳动物胚胎发育过遍和重要，目前对它们在发育中作用的研究也最为广泛和深［3］程中伴随着各种表观遗传修饰的改变。随着基因工程和胚入。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(histonemethyl-胎发育学的快速发展，表观遗传相关酶及其引起的修饰改变transferases，HMT)将甲基转移至H3和H4组蛋白N端赖氨对胚胎发育中基因组的重编程和早期胚胎发育模式的建立酸和精氨酸残基上的过程。组蛋白乙酰化的作用机制主要起重要作用。孕妇是外源环境作用的易感人群，某些环境因是组蛋白N端特异残

4、基的乙酰化，使其可以活跃地与DNA素会改变表观遗传修饰并引起胚胎发育异常。因此，开展与及其他蛋白质发生相互作用，打开核小体以及染色质浓缩结发育相关的表观遗传学研究，将有助于认识大量尚未探明的构，使被抑制的基因重新恢复活性。组蛋白乙酰化与基因活人类疾病的发病机制，对寻找治疗这些疾病的药物和治疗方化有关，而去乙酰化与基因沉默有关。一般认为，组蛋白乙［4］式具有深远的意义。酰化主要通过以下3种方式调控基因表达:①改变核小体周围环境，加强基因表达相关蛋白与DNA的相互作用;②1表观遗传修饰原理和特征参与染色质构型改变，影响蛋白与蛋白、蛋白与DNA的相互作用;③

5、作为特殊信号被其他蛋白因子识别，影响后者的活表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。在动，从而实现对基因表达的调控。与组蛋白乙酰化不同，组哺乳动物的基因表达调控中，DNA甲基化和组蛋白修饰通常蛋白甲基化既可以促进基因表达，也可以抑制基因表达，取［1］协同作用。组蛋白修饰中以乙酰化和甲基化最为重要。决于它所在的残基情况。当甲基化修饰在不同基因区域的1．1DNA甲基化修饰［5］相同残基时，其转录抑制和激活效应不尽相同。DNA中5-甲基胞嘧啶被称之为人类DNA的第5种碱基，1．3DNA甲基化与组蛋白共修饰约占基因组碱基的1%，富含CpG双核苷酸的基因区

6、段被称众多证据显示，表观遗传修饰存在协同作用，其中DNA为CpG岛(CpGisland，CGI)。CGI通常处于非甲基化状态。甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化密切相关。如基因启在哺乳动物细胞中，催化CpG位点的DNA甲基转移酶(DNA动子区DNA甲基化与组蛋白去乙酰化可以协同抑制基因转methyltransferases，DNMT)主要有DNMT1，DNMT3A/3B和［6］录。通常，在启动子区低密度CpG甲基化情况下，转录抑DNMT23种。DNMT与一些辅助蛋白共同参与配子发生和胚制主要取决于组蛋白去乙酰化途径;而在高密度CpG甲基化［2］胎发育中

7、甲基化模式的维持及调控。一般而言，DNA甲基［7］时，转录抑制则主要由DNA甲基化发挥作用。有证据表化与基因表达呈负相关，而且基因内部的甲基化与基因表达明，DNA甲基化与组蛋白甲基化也能协同抑制基因转录，如也存在着一定的负相关。目前认为，DNA甲基化调控基因表组蛋白3第9位赖氨酸甲基化(methylationofhistoneH3达的直接机制为5-甲基胞嘧啶深入到DNA双螺旋的大沟中，atlysine9，H3K9me)与DNA甲基化在基因沉默机制中协同阻碍转录因子结合到包含有CpG的识别位点。［8］作用。关于DNA甲基化与组蛋白修饰之间的相互作用，1．

8、2组蛋白修饰普遍认为DNA甲基化和组蛋白修饰可以相互触发，并且这组蛋白是真核生物核染色体的重要