新型聚原酸酯共聚物的合成及性能研究

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1、第6期高分子通报新型聚原酸酯共聚物的合成及性能研究陶扬洋，巩凯，王睿，唐汝培(江南大学药学院，无锡215000)摘要：以二聚甘油为原料，经过酯交换及氨基脱保护反应合成了一种两端含氨基的环状原酸酯新单体。该单体与辛二酸／十二烷二酸活性酯缩聚得到两种新的疏水性聚原酸酯共聚物POEAd一1和POEAd一2，其数均分子量分别由凝胶渗透色谱(GPC)测得为1．24×10及1．81×10，分散度(PDI)分别为1．59及1．93。热失重分析法证实POEAd一1和POEAd一2具有较高的热稳定性能，其起始降解温度分别可达198．5"C及202

2、．5℃。溶血试验和MTT细胞毒性试验表明，POEAd一1和POEAd一2均具有良好生物相容性，作为一种潜在的生物医用材料，在药物缓控释领域将具有广阔的应用前景。关键词：聚原酸酯；生物医用材料；生物相容性聚原酸酯(Polyorthoesters，POE)是一种酸敏感可生物降解的高分子材料口q]，自上世纪60年代美国JorgeHeller及其同事首次合成以来，因其良好的表面可控浸蚀性能[4]，在药物缓控释领域得到了很快的发展。目前，该辅料的一种用于预防化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)新型缓释制剂APF530_1]，在美国已经完成了临

3、床Ⅲ期实验，有望近期得到美国FDA的批准。传统聚原酸酯已经发展了四代，9~11]，通常所用的制备方法多采用多原酸酯和多元醇的酯交换缩合法及多元醇类与一种二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合法，但这两种方法均存在较大局限：(1)酯交换法需要高温、高压、较长的反应时间以及分子量不可控等缺点，该种方法已经不再发展_1。；(2)加成聚合法虽然取得了较大的成功¨，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSu)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件；(3)上述聚原酸酯材料均是半固态(膏状)聚合物，会影响活性负载剂(药物)以

4、容易、可靠及可控的方式释放出来。本课题组曾报道了一种端基含二氨基的原酸酯新单体及其固态聚原酸酯共聚物的合成工艺L3]，有效克服了DETOSU单体制备、存储稳定性差及聚合物加工可操作性差等传统聚原酸酯合成工艺的缺点。但是该单体水溶性太强，严重影响了制备工艺的可控／可操作性及产品纯度。本文基于前期研究工作的基础上，以二聚甘油为原料，通过一种简单、经济、高效的合成工艺得到了两端含氨基的疏水性环状原酸酯新单体及其固态原酸酯共聚物(P0EAd_1和POEAd-2)，并研究了聚合物的理化性能及其生物相容性。1实验部分1．1药品、仪器及一般方

5、法辛二酸双(N一羟基琥珀酰亚胺酯)及十二烷二酸双(N一羟基琥珀酰亚胺酯)，赛默飞世尔科技公司(ThermoScientific)；二聚甘油、原甲酸三甲酯、N-(2-羟基乙基)三氟乙酰胺、N，N一二环己基碳二亚胺(DCC)、(3一(4，5-二甲基噻唑)一2，5-二苯基四氮唑溴盐)(MTT)、聚乙二醇辛基苯基醚(TritonX-100)，Sigma—Aldrich公司；DMEM液体培养基，Gibco公司；小鼠成纤维细胞(NIH3T3)，中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心；乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-Z．甲基甲酰胺、对甲苯

6、磺酸一水合物等试剂均为市售分析纯试剂，经精制后使用。核磁共振氢谱在BrukerAdvance一400核磁共振仪上测量，溶剂为CD。C1，以四甲基硅烷为内标；质谱收稿：2013—01—23；修回：2013—03—04；基金项目：国家自然科学基金资助项目(批准号：21174054、21004030)，教育部新世纪优秀人才支持计划项目(批准号NCET一11—0661)，教育部第43批留学回N)k．~NNN动基金项目；通讯联系人，唐汝培(1977一)，男，教授，博士，主要从事多功能生物医用材料方面的研究。E-mail：tangrp99@

7、iccas．ac．cn．·34·高分子通报采用美国Waters公司MicromassPlatformLCZ质谱仪，电喷雾离子源ESI(2leV)检测；采用美国Waters公司waters1512高效凝胶色谱仪测定，样品流动相为DMF，聚苯乙烯为标样，进样量100／aL，流速lmL／min，测定聚合物分子量；采用美国TA公司SDT一2960热差分析仪，氮气保护，升温范围为30．oooc至600．O0~C，升温速率为10．O0℃／min；元素分析采用德国Elementar公司VarioELIII型元素分析仪；吸光度采用赛默飞世尔科技

8、公司(ThermoScientific)多功能酶标仪。1．2二氨基原酸酯单体的合成1．2．14，4二亚甲基氧一二一(2一甲氧基一1，3-二氧戊烷)(1)在氮气保护下，二聚甘油25．00g(0．15too1)，原甲酸三甲酯127．70g(1．20too1)，催化剂