肿瘤相关成纤维细胞影响肿瘤微环境的研究进展

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1、《现代免疫学》２０１１年第３１卷第６期·５０３·肿瘤相关成纤维细胞影响肿瘤微环境的研究进展尤红煜，常立甲综述宋淑霞审阅（河北医科大学免疫学教研室，实验动物重点实验室，石家庄０５００１７）摘要：肿瘤相关成纤维细胞（ＣＡＦ）是从肿瘤组织中分离到的一种活化的成纤维细胞，是肿瘤生长和进展的重要因素。近年来发现ＣＡＦ不仅可以通过旁分泌的方式促进肿瘤细胞的生长和转移，而且通过与其他细胞的相互作用调节血管的形成和肿瘤免疫。关键词：肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤微环境中图分类号：Ｒ３９２．１１文献标识码：Ａ文章编号：１００１－２４７８（２０１１）０６－０５０３－０４随着对肿

2、瘤生物学及肿瘤免疫学研究的不断深对肿瘤的研究不再只局限在肿瘤细胞本身，而对肿［１］入，人们认识到肿瘤已不再简单地等同于基因表达瘤细胞所处的微环境也同样重视。肿瘤微环境绝异常的癌细胞，还应包括与肿瘤细胞发生相互作用不仅仅是为肿瘤细胞的生长提供了被动的生长条的成纤维细胞、免疫细胞、上皮细胞及特定的间质件，还为肿瘤细胞与微环境成分相互作用提供了重细胞等，这些不同类型的细胞受到恶性肿瘤的募要场所。肿瘤微环境中的肿瘤细胞通过与其周围细集，形成一个适合肿瘤细胞生长而使免疫细胞活性胞及分子直接和间接作用，形成了独特的抑制性肿受到抑制的微环境。肿瘤微环境不仅为肿瘤细胞

3、增瘤微环境并最终成为肿瘤细胞生长的“肥沃土壤”。殖、恶性演变提供了“肥沃土壤”，也是钝化免疫攻置身这“肥沃土壤”之中，肿瘤细胞不仅逃避了免疫击武器，使瘤细胞逃避免疫监视的重要因素。因系统的攻击，而且由于免疫系统的不作为，使其他［２］此，人们对肿瘤的研究不能再只局限在肿瘤细胞本治疗方法也大打折扣。因此，研究肿瘤微环境的身，而对肿瘤细胞所处的微环境也应该加以重视。形成机制和干预措施，对提高肿瘤治疗效果意义重肿瘤细胞与其周围的基质细胞相互作用对抑制性肿大。目前，肿瘤微环境作为保护和支持肿瘤发生发瘤微环境的形成及肿瘤的恶性进展具有重要作用。展及转移复发的必要机

4、构功能单元的理论已为越来肿瘤微环境由肿瘤细胞、成纤维细胞、平滑肌细［３］越多的学者所接受，而肿瘤微环境也成为肿瘤治胞、神经、血管和多种炎性／免疫细胞组成。其中，［４］疗的靶标。成纤维细胞和肌成纤维细胞是除了肿瘤细胞外，细１．１ＣＡＦ的来源正常组织中ＣＡＦ一般以静止胞数较多的基质细胞。肿瘤相关成纤维细胞（ＣＡＦ）状态存在，被纤丝状的细胞外基质（ＥＣＭ）包裹，是指从肿瘤患者的肿瘤组织中分离到的一种活化的并通过细胞膜表达的各种整合素及其受体与周围细成纤维细胞，表达α－ＳＭＡ和ＦＡＰ（成纤维活化蛋白）胞相互作用。ＣＡＦ在伤口愈合或纤维化时被激是其特征之一，是肿

5、瘤生长和进展的重要因素。本活，被称为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞无论在形文主要对ＣＡＦ对肿瘤微环境的形成和影响进行综述。态还是功能上均与ＣＡＦ不同。肌成纤维细胞能够分泌多种细胞信号调节因子，如生长因子、细胞因１肿瘤相关成纤维细胞在炎性肿瘤微环境［５］子、趋化因子及其他免疫调节因子。但当伤口愈中的作用合后，这些活化的ＣＡＦ一般被诱导凋亡而被清除。近些年，由于肿瘤生物学研究进展较快，人们肿瘤被认为是“不能愈合的伤口”，在肿瘤组织中的ＣＡＦ不仅没有被诱导凋亡，反而成为促肿瘤增殖收稿日期：２０１１－０８－１２；修回日期：２０１１－０９－０８［６］的重要参与者，被

6、称为肿瘤相关的ＣＡＦ。ＣＡＦ基金项目：国家科学自然基金资助项目（８１０７１７１０）作为原发性或转移性肿瘤基质中重要的组成，在肿作者简介：尤红煜（１９６７－），实验师，主要从事肿瘤疫苗及肿瘤微环境研究。瘤形成和进展中发挥重要作用，一般将α－ＳＭＡ、通讯作者：宋淑霞（Ｅ－ｍａｉｌ：ｐｒｏｓｏｎｇｓｘ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ）ＦＡＰ、ＣＡＦ特异蛋白（ＦＳＰ１／Ｓ１００Ａ４）作为该细胞·５０４·《现代免疫学》２０１１年第３１卷第６期［７］的标志性分子。另外，通过芯片研究发现，ＣＡＦＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＣＯＸ－２等炎性介质，使髓样来源的与正常成纤维细胞相比，

7、可上调１７０多个基因，在抑制性细胞（ＭＤＳＣ）、肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭ）上调的基因当中包括ＣＯＸ－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）、ＩＬ－受到募集作用并被激活，不仅直接抑制ＮＫ细胞、８、ＩＬ－６致炎因子。这些因子使肿瘤细胞处在一个ＣＴＬ及ＤＣ的免疫功能，还会分泌更多的抑制性［８］慢性炎性的环境，有利于肿瘤的进展。分子，使微环境形成恶性循环。因此，其结果是，ＣＡＦ是从正常组织中已存在的成纤维细胞经肿瘤细胞群变得侵袭力更强，更抵抗肿瘤微环境，过肿瘤微环境中一些可溶性的信号分子刺激演变而从而使肿瘤细胞获得了从抵抗免疫功能到促进肿瘤来。Ｍｕｅｌｌｅｒ等从结

8、肠癌肝转移灶中分离的ＣＡＦ进展的能力。［９］与在肝脏定居的成纤维细胞表达有相同蛋白。因１．３Ｃ