急性肾损伤生物标志物的研究进展

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1、万方数据中国危重病急救医学2010年12月第22卷第12期ChinCritCareMed，December2010，V01．22，No．12急性肾损伤生物标志物的研究进展刘培段美丽【关键词】肾损伤，急性；生物标志物急性肾损伤(AKI)是由各种原因导致肾脏结构或功能变化引起的肾功能突然(<48h)下降，表现为血肌酐(SCr)绝对值增加≥26．4弘mol／L(≥0．3mg／d1)或≥50％(达到基线值的1．5倍)，或尿量dO．5ml·kg。·h。1持续超过6hC“。在最近一项多个国家关于30000例AKI患者的研究

2、中，AKI的发生率为5．6％，病死率为60．3％[2]。近年来AKI发病率及与AKI相关病死率增加已经在大量不同临床表现中被证实[3”一，病因有造影剂肾病。1“、心肺分流术[14’1⋯、机械通气[2⋯，最常见的是脓毒症[2“”]。因重症急性肾衰竭(ARF)常出现多器官功能障碍综合征(M()DS)，大量细胞因子和炎症介质的参与处于免疫失衡状态[z“。一些患者即使经过积极的治疗，肾功能也不能完全恢复，而发展成慢性肾脏疾病，最终不得不依赖透析治疗。然而如果能早期发现，及早纠正引起ARF的因素，那么不仅可能预防ARF的

3、发生，而且可以使疾病的危害性降低。因此，早期诊断对于预防ARF发生及终止其病情进展具有重要意义。目前AKI诊断标准存在一定的缺陷。急性透析质量委员会(ADQI)指出，SCr和尿量是目前惟一可靠的检测指标和AKl分期的依据[2“。但是，SCr并非一个敏感的指标，而且从其代谢与分布的生理学来看，SCr不仅反映肾小球滤过率(GFR)，还受到其分布及排泌等综合作用的影响。尿量更易受到容量状态、药物等非肾脏因素的影响。AKI生物标志物的研究是当今一个有意义的研究领域，已被美国肾病学会、急性肾损伤网和国家健康总局定为优先研

4、究领域口“。常规的尿液生物标志物，如管型和钠排泄分数缺乏对早期肾损伤的准确性和特异性的测定。其他的传统尿液生物标志物，如滤过的大分子量蛋白、肾小管蛋白和酶也缺乏特异性和标准化的试剂。新技术的应用，在人和动物AKI模型发现了一些新基因，这些基因的产物开始成为生物标志物。目前关于AKI早期诊断生物标志物的研究主要有：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、白细胞介素一18(IL一18)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CystatinC)、肾损伤分子一1(KIM一1)、富含半胱氨酸6l(CYR61)等，就目前的基础研

5、究、转化研究及少量临床研究表明，这些指标可能有更好的敏感性，并可能对AKl的病因进行区分(表1)。1AKI早期诊断生物标志物1．1NGAL：NGAL又称lipocalin一2，是Kjeldsen等∞胡于1993年研究中性粒细胞明胶酶时发现的一种相对分子质量为25000的蛋白。研究已经证实NGAL蛋白具有运输疏水性小分子。参与细胞内铁离子转运、炎症反应和肿瘤细胞转移等功能。NGAL在原始肾脏生成过程中发挥重要的作用。研究发现，原始肾脏胚·765··综述·芽能够表达NGAL，NGAL通过介导铁的转运来刺激早期原始肾

6、脏系膜细胞转化为肾脏上皮细胞，从而启动肾脏发生。Yang等[3钉的研究证实了NGAL主要参与早期原始肾脏上皮的发生、生长，而不参与其转化。在成人正常肾脏组织中，NGAL也有少量表达，但处于较低水平[3“，具体功能尚不清楚，可能与肾脏上皮细胞的新陈代谢有关。肾脏缺血或缺血／再灌注损伤后，近曲肾小管上皮细胞大量表达NGAL，远曲肾小管上皮细胞也有少量表达，应用逆转录一聚合酶链反应(RT—PCR)及蛋白质免疫印迹法(Westernblotting)分析发现，近曲肾小管细胞NGALmRNA及蛋白表达水平显著上调，且NG

7、AL蛋白表达主要位于增生／再生阶段的近曲肾小管上皮细胞中，提示NGAL主要由损伤的肾小管上皮细胞表达；缺血3h后就可在尿液和血清中检测到NGAL，且NGAL的量与缺血程度、缺血持续时间成正比。NGAL对缺血／再灌注性肾损伤具有预防和治疗作用[3“，可能是通过促进损伤的近曲肾小管上皮细胞增生，抑制其凋亡、坏死，提高损伤后近曲肾小管上皮细胞的再生／死亡率比值，使近曲肾小管整体平衡由损伤(坏死)向再生(存活)发展而起作用。Mishra等[3钉在一项临床回顾性研究中发现，心肺分流术后发生AKI的患者术后2h尿及血清NG

8、AL浓度较正表1目前关于AKI早期诊断新标志物在不同临床疾病中的变化趋势比较注：AKI：急性肾损伤，NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，IL一18：白细胞介素一18，KIM一1：肾损伤分子一1，CystatinC：半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，ICU：重症监护病房，ELISA：酶联免疫吸附法，8代表检测NGAL的ELISA为研究性试剂，空白代表未测DOt：10．3760／ema．j．