对部分药品生产企业调查分析-陈伟

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1、对部分药品生产企业调查分析案例南京市食品药品监督管理局陈伟2009-04内容介绍优秀的GMP检查员除了能完成常规GMP检查外，还要能在突发事件及非常规GMP检查中发挥主观能动性。通过对亲身参与的部分药品生产企业的检查案例分析，共同探讨对非常规GMP检查的方式方法。22009-04内容介绍案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍案例二、复方红豆杉胶囊杂质来源的调查分析案例三、对某企业外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用的调查分析案例四、对某企业购进并使用无批准文号的“次水杨酸铋”生产制剂的调查分析32009-04FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流

2、程介绍案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍背景资料据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。但该报道中提及中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。美国FDA2月14日表示，目前尚未对生产肝素钠有效成分的中国供应商进行调查，但计划尽快开始调查。美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。42009-04第一天下午的检查首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了解。精品肝素钠何时

3、开始生产？原料供应商是谁？对所购粗品肝素钠是否检验？做什么检验？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍52009-04检验的标准是什么？精品肝素钠的生产工艺过程？成品是否做病毒检测？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？是否在同一车间生产其他产品？是否共用设备？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍62009-04对仓库、生产车间进行检查向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包装仓库的验收记录？随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍72009-04回到会议室详

4、细询问了PCR试验的情况从何时开始做？为什么要做？检验的结果如何？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍82009-04第二天与凯普公司王总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪？天普公司收购粗品的来源？各加工点的名称和地址？生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？有没有进行过杂质分析（impurityprofile）？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍92009-04肝素钠可能的降解成份？

5、生产工艺是否变更过？检验方法是否变更过？有没有增加过新设备？是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？如何得知的？有没有做过一些调查？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍102009-04然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。猪蓝耳病是怎么回事？在中国发生的地区？何时发生？天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品？开始对批生产记录进行检查。最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍112009-04第三天与凯普公司探讨了杂质分析（

6、impurityprofile）、重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中的还是加工过程中带入的？使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？是同美国SPL公司同样的吗？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍122009-04对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查，详细询问了粗品肝素钠的生产工艺，对审计未通过的点的名称、地址、理由？从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的？要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。最后将这三天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查

7、流程介绍132009-04第四天又对凯普公司提出要抽三批样品检查组今天又检查了凯普从2004年以来的物料供应商和物料的变化记录，天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？冻干机是否进行过清洁验证？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍142009-04其清洁的方法、取样方法、和检验方法？直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（leac