API质量标准制定及分析方法开发

《API质量标准制定及分析方法开发》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、质量标准建立的依据1.QBD理念、TQC、ICH指导原则2.相关文献3.验证批API的实际质量情况4.制剂对API的相关要求5.最终的质量标准QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定合理的检测项目，分析方法及质量标准TQC：全面质量管理，从原料，中间体到成品的全程控制杂质谱ICH：人用药品国际协调会议分析研发的指导性原则检测项目起始物料：鉴别、含量测定、有关物质、水分、残渣、重金属等中间体：经过处理得到的固体：含量，水分，有关物质反应液：监控反应的完成情况，反应过程的杂质不是其主要的考察项目成品检测项目常规的检测项目：性状，溶解度，熔点，鉴别，含量测定，有关物质，残渣

2、，残留溶剂，水分以及一些特殊的检测项目水溶性药物的pH值结构中含手性官能团药物的比旋度成盐药物的酸碱离子含量微生物限度口服药物的颗粒度分布作为注射剂原料药的澄清度，内毒素药品中添加的辅料稳定剂的含量晶型药物的晶型分析检测项目，如DSC，X衍射，红外等含结晶水药物的结晶水分析：加测TGA，确定结晶水的个数非日常检测的项目（成品研究项目）pKa，LgP，结构确证的一些检测项目如NMR，元素分析，MS，单晶衍射发酵产品的蛋白残留，降压物质等特定物质的残留研究潜在基因杂质，高毒性物质，中间体残留，可能副反应杂质研究，催化剂残留，树脂残留等等杂质分类杂质性质：有机杂质，无机

3、杂质杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质）信号杂质：如钠离子，氯离子等本身无危害性，对成品稳定性也无影响，是考察工艺的控制水平的一类杂质潜在基因杂质在最后一步引入，需列入最重质量标准，不是最后一步引入的可在中间环节控制若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准，检测样品以可采用中试6批或成品商品化三批杂质的可知性：已知杂质，未知杂质API有关物质哪些杂质要列入已知杂质文献中提到的杂质一般均须进行研究工艺中

4、的中间体，副反应产物，潜在的高毒性物质成品中大于0.10%的杂质杂质的限度：已知杂质限度参考原研厂家标准，同时还须用原研样品质量比较没有文献特别说明的，杂质含量一般需控制在0.15%以内，未知杂质一般需控制在0.10%以内；大于0.10%杂质需进行结构确证对高于ICH要求的，可基于下列理由做适当的限度调整药典专论或科学文献主要代谢产物与原研要进行杂质对比药理毒理研究相关文献法定药典原研厂家标准专利文献学术论文制剂对API的相关要求剂型：注射剂：内毒素、澄清度口服制剂：晶型及颗粒度对制剂的溶出曲线（即生物利用度）影响很大但速释药物晶型和颗粒度可不做要求

5、，比如口崩片.验证批API的实际质量情况有关物质对涉及到的已知杂质进行研究分析工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准降解杂质根据长期稳定性结果订入成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证，存在的列入标准晶型：根据晶型制定合理的检测方法其它项目稳定性的各检测项目的趋势及结果分析方法开发与验证分析研发在新药研发的地位主要的检测手段已有相关药典药物的分析研究（主要指国外药典）不足信回复的相关研究及策略分析与其它部门的配合问题分析研发在新药研发的地位建立控制药品质量的分析方法优化工艺参数，确定工艺条件；提高收率与质量，减少副反应（确定设计空间与正常操作范围）建立起

6、始物料、中间体及成品分析方法，并进行验证，同时进行稳定性考察，作为新药注册申报的质量研究部分的资料上报，是新药申报核心内容。主要的检测手段色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之间的联用色谱法：HPLC（UPLC）、IC、TLC、GC滴定法：酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀滴定、热量滴定光谱法：红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍射质谱：电离方式检测模式核磁共振：碳谱、氢谱联用：HPLC-MS、HPLC-UV、HPLC-FL、HPLC-MSICP-MSGC-MS液相色谱的其它检测器：示差、蒸发光散射、电导、电化学（后面为ＩＣ

7、中使用到）ＧＣ检测器：热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器TLC简单方便，常作为中间体及起始物料的检测，一般不作为成品的检测方法。IC是离子色谱（严格讲也属于HPLC），适用于检测各种阴阳离子，单糖，多糖，以及氨基酸的检测，具备色谱法的所有优点，在药品分析方法中有越来越多的应用。主要有戴安及万通两家，各有优缺点。GC的优点及适用范围灵敏度高，理论塔板数高，分离度好方法开发较为简便技术成熟一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有挥发性的物质的检测API残留溶剂的主要检测方法GC方法开发的要点色谱柱载气柱温检测器进样方式稀释溶液的选择色谱柱