药物设计原理和方法

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1、药物设计原理和方法发现（discover）：以天然产物为主药物发展发展（develop）：以合成药物为主设计（design）：QSAR、3D-QSAR设计、基于受体、配体的设计天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面，天然产物的化学结构比较复杂和独特。以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。药物分子设计：以理性的构

2、思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。药物设计剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物（候选药物，Drugcandidate）之前为研究阶段。新药创制新药开发：确定候选药物之后的工作为开发阶段。靶标的确定模型的建立新药设计与研究先导化合物的发现先导化合物的优化靶标的确定：过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新

3、颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素。因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药往往有较强的市场竞争力，当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争。“万络”风波：事因：2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。结果：但最终Mer

4、ck还是很无奈地于2004年9月30日将作为“重磅炸弹”来到世上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA-级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道·琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号。影响：接踵而至的

5、是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌药物Valdecoxib撒出市场，同时，FDA又要求Pfizer在Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应”。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。人类基因组计划完成测序后

6、，人们曾经乐观地认为，只要是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究，因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。模型的建立：建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险。先导化合物的发现（Leadd

7、iscovery）：对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。先导化合物（LeadCompound）：指对特定靶标和模型具有明确药理活性的化合物。天然产物先导化合物的来源化学合成物生物合成物优化先导化合物（Leadoptimization）：先导化合物一般不能直接成为药物，原因是多方面的，可能由于作用强度或特异性不高，或药代动力学性质不适宜，或有较强的毒副作用，或化学上或