药物设计课件药物设计原理和方法

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1、3.3三价基团的电子等排体3.3.1脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。3.3.1.1胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。3.3.1.2抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。3.3.2芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。3.3.2.1H1受体拮抗剂芬苯

2、扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。3.3.2.2沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。3.3.2.3H2受体拮抗剂3.4四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。3.5环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌

3、酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。3.5环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。§2.4前药原理前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理（Prodrug）：为了改善药物的药剂学、药代动力学或药效学性

4、质，将药物（原药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质，改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。影响临床应用的药剂学性质：化学不稳定性；溶解性不佳；患者难以接受的味道或气味；引起刺激性或疼痛。吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收；首过效应：在进入血液循环前被代谢转化；长效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用；毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用；较低的特异性分布。影响临床应用的药代动力学性质：影响临床应用的药效学性质：选择性

5、不高所造成的副作用。要针对需要克服的原药缺点，并确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官处释放原药。构建前药的设计策略：所设计的前药应具有：在原药的最适宜功能基处键合载体基团。原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。前。药应容易合成和纯化。应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。适宜衍生化的功能基及衍生化物：醇

6、羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺2.4.1提高生物利用度的前药若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。2.4.1.1血管紧张素II受体拮抗剂坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。2.4.1.2抗病毒药物阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是

7、抑制病毒的逆转录酶。由于分子中含有游离的带有电荷的膦酸基不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。2.4.1.3角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇的合成。但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，口服难以吸收，制成双酯（BMS-188494）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度。2.4.2增加水溶性的前药有些酸性、碱性或盐类药物因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。一般可将其制成适当的水溶性盐类。2.4.2.1磺胺嘧啶钠：将

8、水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。2.4.2.2强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。2.4.2.3甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药物，可制成带有亲水性基团的酯后再成盐。甲硝唑为抗原虫药，对螨虫有极好的杀灭作用，是药用化装品肤螨灵的主要成分，但水溶性差，往往在药中析出，有沙粒感。制成磷酸酯钾盐，水溶性提高。