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1、α-2受体激动剂作用机制及应用MervynMaze右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被发现与MikaScheinin共用专利资料恢复本人对Orion-Farmos的专利权本人在斯坦福的实验室获得$250000Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还HospiraOrion,Abbott提供咨询和实验室支持右美托咪定未获准连续输注超过24小时报告内容右美托咪定和可乐定的药代动力学特性右美托咪定催眠作用的药效学特性右美托咪定催眠作用的分子机制右美托咪定催眠作用的神经基质与其他催眠剂的比较右美托咪定在ITU的临床预后研究α-2受体激动
2、剂可乐定右美托咪定选择性:α2:α1200:11选择性:α2:α11620:13t1/2β8小时t1/2β2小时口服,贴膜,硬膜外2静脉3镇痛作用镇静、镇痛美国无静脉用药美国目前唯一的静脉用α-2受体激动剂1.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349图片右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失OAA/SVASsed血浆右美托咪定浓度（mg/ml)Ebertetal.20
3、00催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？各亚型在整个中枢神经系统广泛分布无亚型选择型配体转基因制剂用于获得功能α2A（α2-C10）α2B（α2-C2）α2C（α2-C4）对右美托咪定反应的转棒疲劳实验图片α2Aα2ARGGGKCa++内流减少由于高极性使活动能力降低+--Ca++Ca++Ca++K+K+K+右美托咪定的催眠作用催眠作用来自蓝斑(LC)通过使胞膜高极性的机制转导使蓝斑神经元激发率降低哪种神经元基质可引起觉醒缺失?假说α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠图片通路TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨
4、基丁酸能去甲肾上腺素能TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能唤醒HIS(+)NE(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑大鼠全身应用GABA对右美托咪定催眠反应的影响1008060402001426810对照+GBZ右美托咪定剂量(μg/0.2μl)%LORRNelsonetal,NatNeurosci2003Fisch
5、er大鼠结节乳头核应用GABA对右美托咪定催眠作用的影响250200150100500NSGBZ右美托咪定诱导的LORR时间Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核
6、VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用表现为慢波脑电图的时间%Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能右美托咪定诱导睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑安慰剂-右美托咪定图片GABA类似物不产生非快速动眼型改变C-Fos阳性神经元数量Nelsonetal,NatureNS2002GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路5002500结节乳头核双侧注射毒蝇母睡眠时间(min)Nelsonetal,Nat
7、ureNS2002GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用TMNVLPOLC组胺能结节乳头体核甘丙肽和γ氨基丁酸能脑侧室视前核去甲肾上腺素能蓝斑核GABA(-)gal(-)催眠NE(-)GABA(-)gal(-)毒蝇母皮质皮质下区下丘脑前部基底前脑脑桥安慰剂-咪达唑仑图片解释催眠作用集中在睡眠通路的不同节点α2受体激动剂主要在脑干GABA类似物主要在下丘脑不同催眠反应的定量结果右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较VennRM,GroundsRM BritishJournalofAnaesthesia,87:684-690,2001“尽管接受插管或机械通
8、气,接受右美托咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如理疗,X线检查),无烦躁”在右美托咪定和咪达唑仑镇
