缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求

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1、缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求中国药科大学药剂学教授涂家生2011.5.28大连Contents234561缓控释制剂特点和释药原理缓控释胶囊的制备工艺和设备缓控释制剂工艺处方的设计要点缓控释制剂稳定性的影响因素缓控释制剂的释放度测定缓控释制剂的分类前言缓控释制剂具有给药次数少，用药方便，药物安全性、有效性高，对胃肠道不良反应小等优点，这类新型给药系统目前正处在不断发展和完善之中，具有广阔的市场潜力和发展前景。国内外缓控释制剂概况：国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：

2、氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。2010年版中国药典：已经增加至近100种品种、规格一各国药典对缓控释制剂的分类中国药典欧洲药典美国药典日本药典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不区分缓释控释）Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)

3、、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）Modified-release：Enteric-coatedpreparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets中国药典2010版相关指导原则缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按

4、要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂BACK二缓控释制剂的特点和释药原理优点：*延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；*血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；*降低胃肠道刺激；*提高生物利用度；*减少给

5、药总剂量。特点缺点：*剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；*基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；*处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~释药原理溶出原理:Noyes-whitney溶出速率方程：1Ct<

6、出速度>扩散速度3溶蚀与扩散溶出结合:药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药:2渗透压原理:含药渗透芯H2ODrug半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等单室H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用2离子交换作用:X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性制剂形式：片剂、胶囊三缓控释胶囊的制备工艺和设备包衣锅制丸包衣包衣锅制丸包衣即采用普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速的浅型荸荠式包衣锅。可以加搅拌

7、桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨的角度比较重要。锅内壁应为光滑的不锈钢锅，最好是316L材料。根据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。空气过滤级别达到1万-10万级，配有喷液装置。此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。其中自动上粉的难点是分散系统以及相应的防熔装置。分散系统对小丸的质量和收率直接相关。流化床包衣法流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可