《IR损伤与ERS》PPT课件

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1、肾缺血再灌注(Ischemicreperfusion，I／R)损伤与内质网应激13级卓越班王钊颖2013222487概述I/R是一种重要的由引起的应激性疾病。恢复缺血的肾脏的血液供应后，可加重原有的单纯的缺血性损伤。能量代谢障碍是IR损伤的发病基础，自由基和Ca2+超载是其发病的重要环节。在此过程中，缺血缺氧、葡萄糖和营养物质匮乏、ATP耗竭、大量自由基的产生及Ca2+稳态的破坏均可引起内质网功能障碍，触发ERS。过度的ERS通过破坏Ca2+稳态，诱导细胞凋亡而加重I/R损伤，I/R损伤的发生发展与内质网功能状态密切相关。一·内质网的基本性质内质网（endoplasmicreticul

2、um，ER）是哺乳动物细胞中一种重要的细胞器，其膜结构占细胞内膜的二分之一，是细胞内其它膜性细胞器的重要来源，在内膜系统中占有中心地位。内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用。ER的功能包括：①ER是细胞的钙储存库，内质网的钙离子浓度高达5.0mmol/L，而胞浆中为0.1ummol/L。并能调节维持细胞内钙平衡。②ER是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所。ER通过内部质量调控机制筛选出正确折叠的蛋白质，并将其运至高尔基体，将未折叠或错误折叠的蛋白质扣留以进一步完成折叠或进行降解处理。③ER还参与固醇激素的合成及糖类和

3、脂类代谢，内质网膜上含有固醇调节元件结合蛋白，对固醇和脂质合成起调节作用。二·内质网应激ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。当细胞受到某些打击（如缺氧、药物毒性等）后，内质网腔内氧化环境被破坏，钙代谢失调，ER功能发生紊乱，突变蛋白质产生或者蛋白质二硫键不能形成，引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙平衡失调的状态，即内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）。ERS可以介导与死亡受体和线粒体途径不同的一条新的凋亡通路。当细胞遭到毒性药物、感染、缺氧等刺激时，内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载，引起casp

4、ase12活化，继而激活下游的caspase，导致细胞凋亡。早期的ERS是机体自身代偿的过程，对细胞具有保护作用；如果这种失衡超过了机体自身调节的能力，最终的结局将是细胞的死亡。1·Caspase-12的激活与ERS半胱天冬氨酸蛋白酶（Cystemeaspartatespecificproteinase，caspase）是基因家族的表达产物，已发现这一家族至少有14个成员。这个家族能在底物的N末端天冬氨酸残基处裂解底物，从而通过蛋白水解激活或灭活底物蛋白对细胞凋亡起调节作用。caspase是执行细胞凋亡的主要酶类，绝大部分细胞凋亡依赖于caspase的存在。caspase12是casp

5、ase家族中唯一定位于ER的成员。2·ER的钙稳态ER是细胞内的钙储存库。钙离子是真核细胞内重要的信号转录因子，广泛存在于身体各种组织中，并参与体内众多重要的生命活动，钙稳态在细胞的正常生理活动中起着举足轻重的作用。ER通过内质网膜上的IP3通道释放钙离子到胞质中，通过钙泵将胞质中的钙摄入到内质网中，从而维持胞内钙的平衡。钙离子作为信号转录因子，发挥两种作用：一是由内质网腔释放入胞质作为第二信使；二是在内质网腔内调节钙依赖蛋白酶的活性。所以内质网腔内钙离子的稳态对维持细胞的功能至关重要。当内质网钙库受到严重干扰时，必然会影响这些蛋白质的折叠和活性。研究表明，内质网钙稳态失衡是ERS的重

6、要诱因。组织细胞在病毒感染、缺血、缺氧等因素作用下，都可能引起内质网腔钙稳态的改变，出现钙剥夺或钙超载，从而引起ER的功能紊乱。进一步诱导未折叠或错误折叠蛋白在内质网上的蓄积，引起ERS进而促使ER保护性应激反应信号转导的产生。ER钙稳态失衡是ERS的一个早期事件，若能及早稳定内质网钙水平，就可能抑制和消除UPR。三·ERS与细胞凋亡细胞凋亡是机体正常组织细胞在受到生理和病理性刺激后出现的、按一定程序发生的自发性死亡，细胞凋亡对组织分化、器官发育、维持机体稳态具有非常重要的意义。细胞凋亡是一个信号依赖的过程，可由多种因素诱导，如药物、缺氧、病毒感染等。细胞凋亡可以被多种生理性、病理性刺

7、激诱发，其过程在形态学上表现为胞质浓缩、核染色质凝缩、DNA大规模断片化、细胞膜内陷并发泡形成凋亡小体。目前研究认为，线粒体和内质网在细胞凋亡中起着重要的调节作用。2·缺血诱导的ERS及其引发的细胞凋亡（1）细胞凋亡细胞凋亡是机体正常组织细胞在受到生理和病理性刺激后出现的、按一定程序发生的自发性死亡，细胞凋亡对组织分化、器官发育、维持机体稳态具有非常重要的意义。细胞凋亡是一个信号依赖的过程，可由多种因素诱导，如药物、缺氧、病毒感染等。细胞凋亡可