乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望_徐璐

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1、·790·中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期文献综述文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望112341徐璐，曾雪，张志强，李鹏，金美子，滕月娥中图分类号：R6文献标志码：A【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR通路Keywordsbreastcancer;targetedtherapy;trastuzumab;angiogenesis;mTORpathway乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已曲妥珠单抗与抗

2、微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G和mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物酶（PARP）抑制剂等；另

3、一类是靶向肿瘤微环境的药物，如一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新案。进展进行综述。自从1998年曲妥珠单抗被批准在

4、临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证1抗HER2靶向治疗实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。效研究。CLEOPATRA临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗单克隆抗体，包括曲妥珠单抗

5、和帕妥珠单抗，它们分别与效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活治疗组无进展生存期（PFS）延长了6.3个月（18.7个月vs.化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替12.4个月，HR：0.68，P<0.001），中位总生存期（OS）延长了尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR）和HER2受体酪15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P=0.0002）［3］，因此，曲妥氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP）位点结合，抑制其酪氨酸珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单激酶活性；第3类药

6、物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR）率。NeoSphere研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP）较单靶向曲妥珠单基金项目：国家自然科学基金（No.81172535）抗联合多西紫杉醇（TH）显著提高pCR率（45.8%vs.作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁29.0%）［4］。NeoALTTO研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内

7、科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤联合紫杉醇（LHP）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP）进一步提高PCR率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@163.com中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期·791·疗中，双靶向联合化疗目前尚未取得阳性结果。2014年美ECOG2100研究，且存在严重不良反应［12-14］。因此，2010