《基因治疗概论》PPT课件

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1、第六章基因治疗概论随着近代医学的发展,分子生物学的研究和应用已经逐渐进入临床领域.基因治疗是90年代出现的一种新的治疗技术,为现代治疗学开辟了一条新途径.自1990年对一位腺苷脱胺酶缺乏(Adensinedeaminasedeficiency)引起严重免疫功能低下的患者,应用基因治疗获得成功以后,又有3种疾病取得良好的结果:家族性高胆固醇血症(Familialhypercholesterolemia)和高雪氏病(Gaucherdisease)及囊性纤维化(Cysticfibrosis).目前认为,基因治疗是治疗基因突变性疾病

2、的一项根本措施,同时它也是为非基因突变性疾病提供了一个新的治疗手段.一．基因治疗的意义从广义而言,基因治疗是应用基因或基因产物,治疗疾病的一种方法.从狭义而言,基因治疗是将外界的正常基因或治疗基因,通过载体转移到人体的靶细胞,进行基因修饰和表达,改善疾病的一种治疗手段.癌基因癌基因是指细胞中发生变异的一类基因，这些基因在细胞中行使正常的生物学功能，是机体生长和发育不可缺少的。这些基因所编码的蛋白质都存在与细胞的各个部分中。研究表明，肿瘤是多种基因突变累积的结果，基因突变主要发生在：癌基因、抑癌基因和DNA修复基因。其中绝大多

3、数肿瘤的基因变异都是体细胞突变，包括点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变，在肿瘤的发生、发展过程中起促进作用。1982年人类从Harvey和Kirsten肉瘤病毒中分离到第一个癌基因Ras。随后证明Ras蛋白是一个G蛋白，具有GTP酶活性，参与细胞的信号传导。在人类一些肿瘤中点突变导致Ras蛋白GTP酶活性下降。同年，在Burkitt‘s淋巴瘤中发现Myc基因。进一步研究表明突变的Ras基因和Myc基因联合转染细胞可诱导细胞发生恶性转化。人类又发现另一类基因可抑制肿瘤细胞的恶性增殖即抑癌基因。1987年Dryja克隆到

4、第一个抑癌基因Rb，该基因编码一种未知功能的蛋白，该蛋白失活则导致肿瘤发生。1989年人类发现抑癌基因P53。肿瘤的基本特征是细胞的失控性生长，包括细胞的死亡（调王）的减少或增殖的增加，即细胞的区分化等多个细胞生命活动。众多的癌基因和抑癌基因改变与上述细胞的生命活动异常最终都汇集到细胞周期的调控上来。因此肿瘤又被认为是细胞周期异常性疾病。20世纪90年代，人们发现了许多与疾病相关的基因，细胞周期调控因子，凋亡相关基因，血管生长因子和受体，端粒酶等都是具有重要生物学功能的基因，它们都参与细胞的增殖与分化的调控及维持正常生命活动

5、，并进一步明确这些基因的异常改变与肿瘤的发生发展密切相关。肿瘤的研究已进入基因组学和蛋白组学时代，即分离和鉴定癌细胞中的所有表达的蛋白质和特异性的标志蛋白。癌基因的分類根据基因产物资细胞内的定位和生物学功能可将其分为：生长因子（Hst，扩增----胃癌）生长因子受体（Neu-EerbB2，扩增——乳腺癌、卵巢癌等）信号传导分子（K-Ras，点突变----胰腺癌、肺癌、结肠癌）转录因子（Myc，易位、扩增----淋巴瘤等）细胞凋亡基因（Bcl-2，染色体易位----B细胞淋巴瘤）细胞周期蛋白（CYCD1，扩增、易位-----乳

6、腺癌、淋巴瘤等）等几大类。这些原癌基因是细胞中的固有基因，正常情况下参与细胞增殖与分化的调控，只有当基因的结构和功能发生变异并具有使细胞发生恶性转化的作用，此时的基因称为癌基因。癌基因蛋白组成细胞内庞大的信号网络，控制细胞的生长、分化、凋亡、DNA损伤修复、基因转录、表达调控等。基因变异方式与原癌基因活化细胞中活化的原癌基因被称为癌基因。进一步明确原癌基因在物理、化学即生物的致癌因素作用下发生改变。原癌基因活化的方式为：点突变、染色体易位或基因扩增等。实验结果表明，基因变异与肿瘤的某些生物学特性相关，有待进一步研究。（1）点

7、突变与癌基因点突变是导致癌基因活化的主要方式。人们针对基因的点突变在多聚酶链式反应（PCR）等技术对Ras、Met、p53、Men等多种癌基因和抑癌基因进行了大量病例分析，明确了这些基因的点突变是基因变异的重要方式并与细胞的癌变有关。但是，基因点突变与基因功能改变的关系等有待进一步研究。(2)DNA扩增与癌基因基因扩增是癌基因活化的另一个主要形式,细胞内一些基因通过不明原因复制成多拷贝,这些多拷贝的DNA以游离形式存在称双微体(DMS)获再次整合入人染色体形成均染区(HSR),它表示高度的染色体结构破坏与不稳定性。基因扩增和

8、过量表达其结果均可影响细胞的正常生理功能。双微体(DMS)和均染区(HSR)包含数十万碱基对，扩增量由二十至数百倍，DNA扩增区内一个或多个靶基因拷贝数和基因表达量因此而增加，这种肿瘤细胞受生物选择的影响而将扩增的DNA序列维持下来。因此一些肿瘤细胞DNA的扩增区内可能含有数个细胞癌基因。