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1、Chapter30ONCOGENESANDCANCER癌基因和癌症30.1Introduction引言近期确诊的癌的发生频率随年龄增长急剧上升.表上的每个点给出了前面年龄段群体一年内癌的发生频率(第一点针对0-20岁年龄段,等等).80岁以上发生频率达到平衡.由于增变基因的突发,癌细胞以加快的速率积累突变,同时,染色体组成也发生了改变.当一个突变的出现能带来生长优势时,这个后代的细胞就将占总数的大部分.通过克隆选择更加恶性的细胞,使得在每一时刻,癌细胞都会继续发展.30.2Tumorcellsareimmortalizedandtrans
2、formed.肿瘤细胞是永生化的、转化了的细胞.永生性是指细胞克服了细胞分裂次数的限制.培养细胞系具有永生性.转化包括一系列的改变,使得永生细胞能够不受生长约束.三种特征可区分一个肿瘤细胞和正常细胞.培养细胞的一系列变化与成瘤性的变化是一致的.正常的纤维母细胞成长为平铺展开的一层细胞,而转化的纤维母细胞变圆,并成团生长.扫描电子显微镜显示正常细胞展开并形成长条形,然而,癌细胞变圆并形成紧密的球样团块.30.3Oncogenesandtumorsuppressorshaveoppositeeffects.癌基因和抑癌基因具有相反的效应.癌基
3、因的概念源于原癌基因的功能获得性突变,而癌基因能表达致癌物质.抑癌基因发生突变后导致功能丢失,从而失去了对细胞生长的抑制能力.通过使一条原癌基因转变成一条癌基因,这样,体细胞突变产生一种转化细胞.30.4Transformingvirusescarryoncogenes.转化病毒携带癌基因.转化病毒一般都带有特定的基因,通过改变宿主细胞的生长特性而使靶细胞转化.DNA转化病毒的癌基因具有病毒的早期功能;然而反转录病毒的癌基因是从细胞基因修饰而来的.30.5EarlygenesofDNAtransformingviruseshavemult
4、ifunctionaloncogenes.DNA转化病毒的早期基因含有多功能癌基因.DNA肿瘤病毒的癌基因具有病毒的早期功能.癌基因整合到宿主细胞的基因组上,然后,成组成性表达.多瘤病毒的癌基因是T抗原,它是单一基因座可变剪接表达的产物.腺病毒中表达的几种E1A和E1B来源于两条基因.允许细胞被肿瘤DNA病毒感染而产生子代,病毒进入裂解循环周期;非允许细胞受感染则发生转化,从而改变它们的表型.被多瘤病毒或腺病毒转化的细胞有病毒的序列,这序列包括整合进细胞基因组的早期区段,而整合的位点是随机的.30.6Retrovirusesactivat
5、eorincorporatecellulargenes.反转录病毒激活基因或者包含细胞来源的基因.急性转化反转录病毒含有癌基因,它来源于细胞基因.非缺陷型转化病毒不含癌基因,但是它们可以激活宿主细胞中相应的基因.反转录病毒水平地通过感染新的宿主传送遗传信息;如果一个病毒整合在生殖细胞的基因组上,那么信息就可垂直地遗传下来.一个转化反转录病毒携带一段取代了自身某些地区基因的细胞序列的拷贝.30.7Retroviraloncogeneshavecellularcounterparts.反转录病毒癌基因起源于细胞内的原癌基因.反转录病毒的癌基因
6、来源于宿主基因组的原癌基因.反转录病毒可能在一次感染中获取了一条细胞原癌基因.当病毒在另一次感染周期中把它传送到另一个细胞时,随后,原癌基因上的突变或其他变化将使它具有致癌性.30.8Quantitativeorqualitativechangescanexplainoncogenicity.癌基因质和量的变化解释致瘤性.从原癌基因突变成癌基因的改变通常对转化作用具有不同的数量效应,有时候,癌基因具有转化效应是因为它们的表达量远远大于原癌基因.30.10Rasproto-oncogenescanbeactivatedbymutationa
7、tspecificpositions.特定位点的突变可以激活ras原癌基因.v-ras基因起源于c-ras基因的点突变.转化病毒所携带的v-ras和肿瘤细胞中的c-ras具有相同的突变.几乎在第12位和第61位的任何突变都能将c-ras原癌基因转变成各种转化癌基因.这些突变后的基因通过抑制结合的GTP水解成GDP来提高ras的活性.依赖于ras蛋白的通路能通过控制GEF蛋白或GAP蛋白来执行功能.致癌的ras突变很难控制,因为ras蛋白维持在激活状态.30.11Nondefectiveretrovirusesactivateproto-o
8、ncogenes.非缺陷型反转录病毒激活原癌基因.c-myc表达的增加具有转化细胞的能力.c-myc可以因为基因的附近插入了非缺陷型反转录病毒而被激活.在c-myc基因座上,ALV可插入在不同
