药物作用的分子生物学基础ppt课件.ppt

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1、局部激素又称为自身调节物质（autacoids）不是由内分泌腺体或细胞分泌，而是血液α-球蛋白经酶分解形成，在局部发挥自身调节作用。把这些存在于人体内部，并起着调节机体、维持生命正常作用的物质，称为内源性活性物质。包括上述的三种。神经系统内源性物质，主要作用于膜受体，通过传递和放大信息，转换能量来进行调节。内分泌系统内源性活性物质主要由胞浆受体载运入核、激活胞浆基因-DNA诱导产生一定的蛋白酶发挥作用。III、局部激素（localhormones）激素类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性

2、激素两类。归纳起来，细胞外信号转递过程通常包括六个步骤：①信号分子（内源性物质）的合成；②信号细胞释放信号分子；③信号分子运输到靶细胞；④通过特定受体蛋白的信号检测；⑤细胞内由受体-信号复合体触发的代谢、功能和发育的改变；⑥信号的消除，终止细胞响应。信号传导一般起始于内源性活性物质（激素、神经介质和细胞因子等）与细胞膜上的相应受体作用。细胞外的信号，传导到细胞内侧，是受体分子细胞内部分与细胞内靶分子作用，并激发细胞内一系列分子的相互作用。信号传导包括多种细胞内途径，它们将信号传递到整个细胞，最后到细胞核，使基因开放或关闭，以便细胞表达不同的生物功能。2、信号

3、传导过程信号传递过程，牵扯到成百上千个蛋白质分子。许多蛋白质上有许多功能域，负责与其他物质的结合等，一个特殊的功能域往往在上百个蛋白质上发现，每个功能域的氨基酸不同，这种差异与结合特异性有关系，并可用于设计使药物特异性的调控疾病过程中的重要分子的作用。抑制增殖信号，合理提高凋亡途径的信号，有助于疾病的治疗和预防。信号传导途径抑制剂的选择，取决于病理状态下细胞与正常细胞信号传导途径的差异。利用小分子化合物、抗体、显性失和蛋白、反义RNA等，都可达到阻断信号传导的途径3、第二信使药物通过特异性的干扰体内重要分子（包括）的相互作用或阻断信号传导途径达到调控的目的。

4、最终往往与cAMP和cGMP以及Ca2+离子的浓度变化等有关进行细胞间信号传导的内源性活性物质为第一信使，而在细胞内接力传递信号的cAMP为第二信使。在核苷环化酶的作用下，细胞内cAMP和cGMP浓度相互消长，功能相互拮抗，共同调节机体细胞内的各种功能。药物设计的方向，正由第一信使转向直接调控细胞内的第二信使和第三信使环腺苷酸（cAMP）环鸟苷酸（cGMP）第二信使的药物调控cAMP本身不易透过细胞膜，同时又易被细胞内的磷酸二脂酶分解，不能直接作为药用。可利用分子调节原则（molecularmodulation）对其进行改造。研究发现，8位上具有较大位阻的取

5、代基存在，能激活蛋白激酶并不被磷酸二脂酶分解，细胞内通过腺苷化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，因此设法调节它们的活性，就可控制细胞内cAMP的含量，产生一定的生理活性。腺苷化酶具有高度立体专一性，可被Ca2+激活，被Li+抑制，对直接作用于这个酶的化合物结构要求严格，目前没有突破。多种化合物可影响磷酸二脂酶的活性，而多种常见病均系cAMP降低引起，因此磷酸二脂酶抑制剂研究较多。丙戊茶碱（propentofylline）可扩张外周血管，并具有促进葡萄糖利用的作用，因此可增加脑内氧分压，改善记忆，用于痴呆的治疗。propentofylline细胞内的钙离子

6、、c-GMP以及左旋咪唑等可以活化磷酸二酯酶，促进巨噬细胞的吞噬作用。临床上与抗肿瘤药合用，以降低后者的免疫抑制作用。利用药物可直接调节细胞的第三信使-Ca2+浓度以发挥治疗作用，如相应的钙通道抑制剂在心血管方面应用广泛。反过来，促进钙离子进入细胞浆的药物基本上都是一些多环形的离子载体化合物，都是具有多个氧原子排列成一定空间的骨架的分子，其骨架空间的大小和对极性离子的吸引力选择性的将一些离子包裹起来，借助于分子外周的非极性，使离子透过类脂物质组成的生物膜。4、外源性药物调控及分子设计外源性药物调控的途径主要有两条：①以信号分子作为治疗药物设计的靶点，或者以内

7、源性活性物质作为先导化合物进行研究；②对疾病机理（信号传递途径的差异）进行基础性研究以期发现药物作用新靶点，其基础是内源性活性物质调节信号传递作用的分子机理。⑴信号分子（包括活性蛋白质）的相互作用的调控信号传导一般起始于内源性活性物质与细胞膜上或细胞内的相应受体的作用。细胞外的信号，传导到细胞内侧，使受体分子细胞内部分与细胞内靶分子作用，并激发细胞内一系列分子的相互作用。信号传导包括多种细胞内途径，它们将信号传递到整个细胞，最后到细胞核，使基因开放或关闭，以便细胞表达不同的生物功能。在信号传递过程中，将牵扯到成百上千个蛋白质分子，许多蛋白质上有许多功能域，负

8、责与其他物质的结合等，一个特殊的功能域往往在上百个蛋