《药物化学抗组胺药》PPT课件

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1、第八章抗组胺药组织胺简称组胺，化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑在动物体内，组织胺是一种化学递质。脱羧酶组胺受体分为：H1、H2、H3、H4等亚型，均为G蛋白偶联受体。H1受体选择性拮抗剂可用作抗过敏药；H2受体拮抗剂和质子泵拮抗剂是两类抗溃疡药。第一节组织胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物一、经典的H1受体拮抗剂——第一代抗组胺药1.乙二胺类芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺氯环利嗪布克利嗪羟嗪西替利嗪乙二胺型结构具有抗晕动作用，可用作防晕动药布克立嗪拮抗H1受体作用比苯海拉明强而持久。临床用于荨麻疹、枯草热及过敏性皮炎，妊娠呕吐及晕动病。2.氨基烷基醚类盐酸苯海拉明：本品能

2、竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用。本品具有嗜睡和中枢抑制的副作用。纯品3.丙胺类苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。扑尔敏：本品对组胺H1受体的竞争性阻断作用较强，且作用持久。由于易致中枢兴奋，可诱发癫痫，故癫痫病人禁用。4.三环类典型的是吩噻嗪类。⑴盐酸异丙嗪：化学名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐，又名非那根⑵盐酸赛庚啶:本品对H1受体的拮抗作用强，可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症等。主要代谢物:季铵葡萄糖醛酸苷，芳环羟化和N-去甲基化产物。⑶富马酸酮替芬和阿

3、扎他定富马酸酮替芬既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放过敏介质，还能抑制嗜碱性细胞和中性粒细胞释放组胺及慢反应物质，抗过敏作用强，对哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎及荨麻疹等均有效。但有较强的中枢抑制、嗜睡副作用。阿扎他定的H1受体拮抗作用为马来酸氯苯那敏的3.4倍。富马酸酮替芬阿扎他定二、非镇静H1受体拮抗剂经典的H1受体拮抗剂均含有脂溶性较强的基团，易于透过血-脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用，它们在结构上与局部麻醉药、安定药、抗M受体药相近，故H1受体的专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺素能、拟交感、镇

4、痛和抗5-羟色胺等作用，有的还由于抗胆碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用。第二代抗组胺药物具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点，称为非镇静抗过敏药。1.盐酸西替利嗪：本品可选择性拮抗H1受体，属第二代抗组胺药。对中枢无镇静作用，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹等。以原药排出。2.氯雷他定：强效、长效、选择性对抗外周H1受体，第二代抗组胺药。临床用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。主要代谢物为去乙氧羰基氯雷他定，对H1受体选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。氯雷他定地氯雷他定3.其它类型⑴地氯雷他定：氯雷他定在体内的主要

5、代谢产物，对H1受体的选择性更好，药效更强，是新型第三代抗组胺药。⑵富马酸依美斯汀：较强的选择性H1受体拮抗作用。⑶咪唑斯汀：高度专一H1受体拮抗作用。心血管不良反应较少。⑷左卡巴斯汀：治疗剂量极低，作用快而持久，用于变态反应性结膜炎和鼻炎。⑸替美斯汀：选择性强，几乎无中枢神经作用。富马酸依美斯汀咪唑斯汀左卡巴斯汀替美斯汀三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系1.经典的H1受体拮抗剂的结构可用通式表示如下：芳环连接段叔胺⑴Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。⑵叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是杂环。⑶X是sp2

6、或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子。⑷连接段碳链n=2～3，通常n=2。2.药效基团⑴药效基团单元为叔胺及两个芳环。⑵两个芳环的空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。四、过敏介质与抗过敏药1.过敏介质：抗原抗体反应使靶细胞释放过敏介质，如白三烯、缓激肽、血小板活化因子等，并引发各种过敏反应。2.过敏介质释放抑制剂：色甘酸钠阻止过敏介质释放。用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热（季节性花粉症）等。色甘酸钠曲尼斯特3.过敏介质拮抗剂：白三烯、缓激肽、血小板活

7、化因子等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。4.钙通道阻断剂：肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质释放，Ca2+进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+内流，可作为潜在的治疗过敏性疾病药物。第二节组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物组胺H2受体拮抗剂，能阻断组胺H2受体，抑制由组胺引起的胃酸分泌，可用于治疗消化道溃疡。H2受体中咪唑结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间隔2个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。侧链长度的改变将引起激动和拮抗活性的改变。Nα-脒基组胺SK＆F91851SK＆F91863布立马胺硫代布立马

8、胺甲硫米特