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1、中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiology2012,34(2):185–189http://www.cjcb.orgDNA甲基化修饰与干细胞分化孙红梅 刘琳玲 丛 波 李春义*(中国农业科学院特产研究所特种经济动物分子生物学国家重点实验室,吉林132109)摘要干细胞自我更新及分化潜能一方面是内源性转录因子相互协调控制的结果,另一方面表观遗传修饰也起着重要的作用。该文综述了DNA甲基化修饰的机理、哺乳动物DNA甲基化的特点以及干细胞分化的DNA甲基化修饰。关键词干细
2、胞分化;表观遗传;DNA甲基化干细胞是生命体中一类具有高度自我更新能化主要发生在CpG双核苷酸序列的胞嘧啶上。它不力和多向分化潜能的细胞群体。干细胞可分为胚胎仅可以影响细胞基因的表达,而且这种影响还可随[7]干细胞和成体干细胞。其中,胚胎干细胞具有分化细胞分裂而遗传。DNA甲基化在维持正常细胞功全能性,可以分化成机体任意组织的细胞,具有获得能、胚胎发育、遗传印记、细胞分化、X染色体失无限自我更新的能力,它的主要功能是参与机体发活以及肿瘤发生等生命活动过程中起着重要的调节[8]育;成体干细胞的分化
3、潜能则相对有限,其功能主要作用,是目前新的研究热点之一。是维持组织器官的新陈代谢。如骨髓间充质干细胞1.1DNA甲基化的形成机制(mesenchymalstemcells,MSCs)是中胚层来源的干DNA甲基化是DNA甲基转移酶将S-腺苷甲硫细胞,具有自我更新和增殖能力,经过诱导后可以分氨酸的甲基转移给胞嘧啶的过程,其反应包括:识化为软骨细胞、成骨细胞、神经细胞、脂肪细胞、别目标胞嘧啶,并将其移入催化袋内,酶的催化结[1-4]肌细胞以及心肌细胞等。干细胞为什么具有维构域中的半胱氨酸残基与胞嘧啶环
4、上的第六位碳持其多潜能性和自我更新的能力呢？一方面干细胞原子(C6)形成共价中间体,破坏整个碱基的芳香环内源性转录调节因子网络中的各组分相互协调,是构型,从而使第五位的碳原子(C5)活化,在酶的催化干细胞维持多潜能性和自我更新能力的主要调节机下,把S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)制。很多干细胞特异性的转录因子,包括多潜能性的甲基转移到胞嘧啶的C5上,随后胞嘧啶C5的质子转录因子Oct4、Nanog和Sox2等,组成复杂的复合物被释放,C6的共价键断裂,同时SA
5、M转变成为S-腺[6]来调节与干细胞多潜能性和自我更新相关的分子的苷高半胱氨酸(s-adenosythomoeysteine,SAH)。根[5]表达,同时能够抑制其分化;另一方面,表观遗传据作用方式和参与反应的酶的不同,甲基化反应可(epigenetics)修饰,如组蛋白和DNA甲基化等,可以分为两种:维持甲基化(maintenancemethylation)和[9-10]协同转录调节因子来共同维持胚胎干细胞状态基因从头甲基化(denovomethylation)。前者与DNA的表达。在维持干细
6、胞自我更新和定向分化功能中的复制相关联,当被甲基化的双链DNA复制后,在起着重要作用。本文综述了DNA甲基化修饰的机制生成的两条新的DNA链中,只有亲代链是甲基化及其在干细胞分化中的调节作用。的,而新合成的子代链是非甲基化的。DNA甲基化转移酶l(DNAmethylationtransferasel,DNMTl)以非1DNA甲基化对称甲基化DNA为底物,识别新生成的DNA双链中DNA甲基化是一种DNA的天然修饰方式。在亲代单链上已经甲基化的CpG位点,然后催化互补真核生物中,甲基化只发生在胞嘧啶
7、第五位的碳原单链相应位置的胞嘧啶(C)发生甲基化,以维持甲基子上,是由DNA甲基转移酶所催化,以S-腺苷甲硫氨收稿日期:2011-10-11接受日期:2011-11-16酸作为甲基供体,将甲基转移到胞嘧啶上,生成5-甲国家自然科学基金(No.31070878)资助项目[6]基胞嘧啶的一种反应。在哺乳动物中,DNA甲基*通讯作者。Tel:0432-6513017,E-mail:sunhongmei123@yahoo.com.cn186·综述·[13][14]化。从头甲基化则是对DNA上甲基状态的重
8、新构化。Fuks等发现,在哺乳动物细胞中,甲基化的建,它不依赖DNA复制,在完全去甲基化的位点上CpG结合蛋白MeCP2不仅能促进组蛋白去乙酰化、引入甲基,是建立甲基化的机制。一般认为,维持抑制基因沉寂,同时它还是DNA甲基化和组蛋白甲甲基化主要参与的分子是DNMT1,而从头甲基化则基化的桥梁。如甲基化的DNA可通过甲基结合蛋[10]依赖于DNMT3a和DNMT3b的活性。但最近研究白MeCP2招募组蛋白甲基转移酶SET,引起H3K9甲[15]表明,DNMT3a和DNMT3b也参与了维持甲基化的
