《抗恶性肿瘤药》PPT课件(I)

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1、Chemotherapeuticdrugs第四十五章抗恶性肿瘤药Antineoplasticdrugs抗肿瘤药物的生化作用机制及分类细胞毒类（一）.周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）杀灭增殖细胞群中各期细胞，烷化剂、抗生素特点：剂量依赖性作用靶点：DNA分子本身（二）.周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）仅杀灭某一期的增殖细胞抗代谢药对S期作用显著植物药主要作用于M期特点：给药时机依赖性作用靶点：DNA合成所需的各种酶非细胞毒类耐药性机制：天然耐药性获得耐药性、MDR:摄取减

2、少活化降低灭活增加外排增加靶位改变：受体、靶酶细胞毒类（一）干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）如6-巯嘌呤等④抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲⑤抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷核苷酸脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTM

3、P合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成（二）破坏DNA结构和功能的药物烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱（拓扑异构酶抑制剂）（三）嵌入DNA干扰转录RNA的药物多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等（四）影响蛋白质合成与功能的药物①影响纺锤丝的形成和功能长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱③影响氨基酸供应的药物

4、如L-门冬酰胺酶非细胞毒类影响激素平衡抑制肿瘤的药物肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬常用的抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药作用特点：1.与二氢叶酸还原酶结合，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应1.骨髓抑制2.口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成2.转化

5、为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）作用特点：1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制；3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特点：1.抑制核

6、苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特点：1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制2.急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应二、破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂（alkylatingagents）具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA

7、链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）作用特点1.在肝经P450氧化生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应噻替派（TSPA）与细胞内DNA的碱基结合选择性较高，抗瘤谱较广乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病（急变无效）（二）破坏DNA的铂类配合物顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤

8、和胞嘧啶形