《药物代谢》PPT课件(I)

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1、第五章　药物代谢本章内容第一节　概述第二节　药物代谢酶和代谢部位第三节　药物代谢反应类型第四节　影响药物代谢的因素第五节药物代谢和制剂设计第一节　概述药物代谢的概念药物代谢的临床意义1.药物代谢(drugmetabolism)概念也叫生物转化(biotransformation),指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变的过程。代谢后药物极性变大，利于排出，是机体对药物这种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生全部、部分、零代谢。2.药物代谢的临床意义药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与药效（强弱、时间）、安全

2、性密切相关。掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、方法、剂量和剂型有指导意义。2.药物代谢的临床意义(1)失去活性－－普鲁卡因(2)降低活性－－氯丙嗪(3)活性增强－－非那西丁(4)药理作用激活－－前体药物左旋多巴脱羧成多巴胺(5)产生毒性代谢物－异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒普鲁卡因氯丙嗪非那西丁第二节　药物代谢反应类型代谢反应类型氧化、还原、水解反应药物代谢途径研究脂溶性药物代谢物（极性基团）结合物第一相反应第二相反应氧化、还原、水解结合反应一、代谢反应类型药物或代谢产物极性变大，可直接排出体外(1)侧链烷基的氧化：－CH３－COOH甲苯磺丁脲1.第一相反应——氧化反应美托洛尔α羟

3、基美托洛尔P116(2)杂原子上烷基的氧化：该类反应主要是杂原子N、O、S上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。N－RN－HO－RO－HS－RS－H非那西汀对乙酰氨基酚脱乙基咖啡因3，7-N去甲基氧化P116可待因O位去甲基氧化成吗啡P1176-甲硫基嘌呤去甲基氧化P117(3)杂原子本身被氧化NSSONO氯丙嗪中N、S原子的氧化(4)芳香环羟化反应主要发生在苯环的α和γ位。乙酰苯胺咪达唑仑苯环氧化1和4-羟基咪达唑仑P117S-美芬妥英氧化成α-羟基美芬妥英P117氯唑沙宗α-羟基化P117αα(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙酮硫喷妥戊巴比妥(6)胺的氧化体内几种天然

4、的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。－CH2NH2单胺氧化酶－COOH醛脱氢酶5-羟色胺-CHO-COOH(7)嘌呤类的氧化如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。茶碱二甲基尿酸甲基尿酸P119(8)醇和醛的氧化－CH2OH醇脱氢酶－CHO－CHO醛脱氢酶－COOH实例：美芬新的氧化P1191.第一相反应——还原反应主要是－C＝O、－C－OH、－NO2、－N=N－还原。1.－C＝O－C－OH2.－C－OH－C－H3.－NO2－NH24.－N=N－－NH2氯霉素P1191.第一相反应——水解反应

5、主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。阿司匹林P119/1202.第二相反应——结合反应指原型药物或一相反应产物的功能基团（如－COOH、－C－OH、－NO2、)和体内内源性物质发生结合反应的过程。产物常没活性，极性较大，易于排出。又叫解毒反应。广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在肝中进行。活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等（1）葡萄糖醛酸(GA)结合UDPG结构（2）与硫酸结合腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。反应机制类似于GA，在磺基转移酶催化下进行。结合反

6、应的部位有-OH、-NH2.PAPS(3)甘氨酸结合：－COOH主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基进行结合，是羧基代谢中最常见的的结合反应，易产生饱和现象。(4)乙酰化：-NH2－NHC－CH３=O主要是氨基的乙酰化反应活性供体：乙酰辅酶A乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出(5)甲基化：甲基来源于蛋氨酸。结合部位发生在0、N、S等杂原子上。甲基化使药物的极性降低。P121甲硫氨酸二、药物代谢途径的研究新药非临床前研究的重要内容之一。研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离制备后N

7、MR/MS/IR结构鉴定。第三节　药物代谢酶和代谢部位药物代谢酶系统药物代谢部位首过效应药物代谢酶催化机制研究方法一、药物代谢酶系统代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。主要分为以下两类：细胞色素P450非细胞色素P450紫外特征1.细胞色素P450（λmax=450nm）细胞色素P450(CYP)分为三大类线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢微粒体CYP，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异