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1、蛋白质构象疾病李俊良12S028021一、构象病的概念与种类二、研究构象病的重要意义三、帕金森病与构象病关系研究四、构象病的治疗方向一、蛋白质构象病概念若蛋白质的折叠发生错误，尽管其一级结构不变，但蛋白质的构象发生改变，仍可影响其功能，严重时可导致疾病发生。蛋白质构象病的机理：有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。构象病的种类1、由朊蛋白构象变化所引起的疾病:致死家族性失眠症、疯牛病、绵羊瘙痒病2、淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾病：阿尔茨海默病、前额颞
2、痴呆综合征、肌肉萎缩外侧硬化症、帕金森病3、抑丝酶家族构象异常所引起的疾病：遗传性血管水肿、家族型早期发作痴呆脑病疯牛病疯牛病是由朊病毒蛋白(prionprotein,PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。正常的PrP富含α-螺旋，称为PrPc。PrPc在某种未知蛋白质的作用下可转变成全为β-折叠的PrPsc，从而致病。PrPcα-螺旋PrPscβ-折叠正常疯牛病二、研究构象病的意义蛋白质折叠所固有的问题是会发生错误，其结果常常是发生蛋白质聚集，在一些条件下，聚集的蛋白可形成淀粉样沉淀，淀粉样蛋白沉积的研究成为构象病研究的重点蛋
3、白质折叠问题的本质是生命信息流动从DNA-RNA-多肽链-到功能蛋白的最后一个环节，解决了蛋白质折叠问题，将会对生物工程大规模生产有各种用途的蛋白质以及揭示构象病机理、设计构象病防治策略作出贡献构象病问题不仅在医学上是一个发现，揭示了一种新的致病的机制。构象病的提出更是在生物学基本概念的发展过程中，是分子生物学中心法则的发展中也是一个重要突破，突破了信息不能再蛋白质之间传递的禁地三、帕金森病帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。PD在60岁以上人群中患病率为1000/
4、10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病发病机制十分复杂，病因迄今未明病理之一主要病理改变是中脑黑质致密部DA能神经元变性、缺失。出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少瑞典的ArvidCarlsson因发现DA（多巴胺）的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一。他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路。该通路DA神经
5、元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶（TH）转化为左旋多巴（L-DOPA）。再经过多巴脱羧酶（DDC）转化为DA。DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞黑质中。左旋酪氨酸（TH）→L-DOPA（DDC）→DADA最后被MAO（单胺氧化酶）、COMT（儿茶酚-氧位-甲基转移酶）分解成高香草酸（HVA）Synuclein蛋白最初是在电鲟鱼的带电器官中发现的，主要分布于神经元突触前末梢,尤其在脑内新皮层、海马、嗅球、纹状体、背侧丘脑、下丘脑、黑质及小脑等部位的神经元胞液中含量更加丰富。目前研究表明,α-s
6、ynuclein存在于帕金森病相关的纤维结构中。α-synuclein可促进神经元的分化、多巴胺（DA）释放的上调等过程,并具有分子伴侣样活性的作用。纯化的α-synuclein是一种耐热含140个氨基酸、分子量为14kD可溶性非折叠构象的酸性蛋白,其N末端2/3的序列可以形成一系列双极性区域,其二级结构在溶液中主要为无规则卷曲,但可转换为α-螺旋结构,并与大量含有酸性磷脂的膜结构及蛋白结合,这将导致其天然构象改变及蛋白本身部分发生折叠;最新研究也表明α-synuclein3个点突变基因A30P、A53T、E46K都位于与脂质结合的
7、氨基端,推测可能通过破坏α-synuclein与DA神经元脂质的结合而导致神经细胞变性坏死。α-synuclein的一种聚集方式胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，α-synuclein（α-突触核蛋白基因）是Lewy小体中重要成分病理之二自然状态下,α-synuclein呈无序的未折叠结构的单体,但在高浓度时,它可转变为淀粉纤维样的β-折叠结构,与单体不同,这类寡聚体中间构象呈包含20-30个α-synuclein分子的圆柱状结构,随后彼此聚合形成链条状,最终转化为稳定的纤维状结构的多聚体,此中间构象不易经泛素蛋白酶体通
8、路降解,并可与26S蛋白酶体上19S-CAP的S6亚基结合来抑制UPP活性,从而导致寡聚体在细胞内大量聚集及Lewy小体的形成。Parkin和UCH-L1蛋白构象 改变与PD的关系大量实验表明,Lewy中除α-synuclein外,还
