无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制--张华

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1、无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华2007年9月无菌生产概念及非最终灭菌注射剂生产和质量控制无菌药品的高风险分析厂房设计、洁净度级别和环境控制设备生产工艺配制过滤无菌灌装无菌检查从“齐二药”事件谈物料和中间体质量控制人员监控冻干从“欣弗”事件谈灭菌工艺无菌药品的高风险分析注射剂的特点药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险制造过

2、程复杂，生产费用较大，价格较高注射剂的一般质量要求无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全注射剂的一般质量要求渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全注射剂生产的风险分析内源性的影响因

3、素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员无菌药品生产的管理要点防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物装量准确厂房设计、洁净度级别和环境监控国内企业常见缺陷采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证无菌操作区布局示例图一无菌操作区布局示例图二洁

4、净度级别比较WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8DWHOGMP2002标准级别静态动态最大允许粒子数/立方米最大允许粒子数/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定注：新标准分为

5、动态及静态，差一个级别；A级没有要求连续微粒测试引自WHO技术报告902，2002WHOGMP2002微生物指标级别空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注：沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时引自WHO技术报告902，2002浮游菌采样仪MERCKMAS-100MilliporeFDA对洁净区划分的标准－2004洁净区级别(0.5μm尘粒数/立方英尺)ISO名称

6、0.5μm尘粒数/立方米浮游菌纠偏限度(cfu/m3)沉降菌纠偏限度(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可根据作业或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessi

7、ng—CurrentGoodManufacturingPractice,FDA中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小时)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求关键操作区空气流向控制要求比较洁净度级别WHO美国欧盟

8、中国A100A100空气流向单向流单向流单向流无要求风速0.45m/s±20%0.45m/s±20%产粉尘的操作区风速应更高0.36-0.54m/s无要求洁净区压差控制要求比较WHO美国欧盟中国不同级别相邻房间的压差10-15Pa10-15Pa10-15Pa>5Pa其它压差洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力无菌操作间对相邻非洁净区操作间应始终保持正压（如至少12.5Pa）洁净区过