发育毒性和致畸作用

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1、第九章发育毒性与致畸作用2021/10/11畸胎学（古代）现代实验畸胎学（十九世纪）发育毒理学（二十世纪）第一节概述2021/10/12Teratology(畸胎学)来自于希腊语monster(怪胎)，即teras(畸胎)。1651年，WilliamHarvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。2021/10/13物理化学因素鸡蛋畸形小鸡：神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。2021/10/14致畸作用因素电离辐射化学物和药物病

2、毒细菌感染吸烟酗酒母体代谢失调2021/10/15四环素牙2021/10/16先天性水俣病患者2021/10/17水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。2021/10/18反应停(thalidomide)事件孕妇的理想选择？1953年，联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司研究人员发现，反应停（沙立度胺）具

3、有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场。2021/10/19当时反应停成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。2021/10/110令人恐怖的副作用到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。2021/1

4、0/111➢调查显示，孕妇在末次月经后第34～50天是反应停作用的敏感期。➢在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。支付巨额赔偿金➢1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。2021/10/112发育毒理学(developmentaltoxicology)研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。2021/1

5、0/113第二节发育毒性与致畸性一、基本概念发育毒性:出生前经父体或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内出现的有害作用。2021/10/114发育毒性具体表现生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合物的影响下，较正常的发育过程缓慢。结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形态结构异常，即畸形。功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现

6、为自然流产、死产，死胎率增加。2021/10/115畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。分为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。致畸物（致畸原）：凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外来物，称为致畸物或致畸原。2021/10/116变异：

7、指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。2021/10/117胚体-胎体毒性➢胚体毒性：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床

8、前后直到器官形成期结束的所有的毒性。❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有死胎。➢胎体毒性：是指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现。❖包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤。2021/10/118在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒性（embryo-fetaltoxicity）更恰当。广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，一般情况下，胚胎毒