基因变异与疾病(I)

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1、第九章基因变异与疾病8/6/20211一、遗传病的分类二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位8/6/20212遗传病（hereditarydiseases）由于基因的改变或染色体异常所导致的疾病即称之为遗传病8/6/20213一、遗传病的分类1.染色体病（chromosomedisorder）染色体数目异常或结构畸变引起的疾病遗传方式X染色体显性性染色体遗传显性常染色体遗传隐性X染色体隐性Y染色体显性8/6/20214常染色体显性遗传8/6/20215常染色体隐性遗传8/6/20216性染色体遗传X连锁显性X连锁隐性8/6/202172.单基因病（monogenicdisease）单个

2、基因突变引起的遗传病,遵循孟德尔遗传规律遗传方式X染色体显性性染色体遗传显性常染色体遗传隐性X染色体隐性Y染色体显性8/6/20218单基因遗传病发病机制●结构基因突变●动态突变DNA中核苷酸重复序列的拷贝扩增●座位异质性不同基因座位上的突变引起同一种遗传病●基因组印记基因组中的等位基因因来自父方或母方的不同而呈差异性表达●染色体不稳定常染色体隐性遗传病中染色体易出现断裂8/6/20219结构基因点突变的基本类型突变类型化学基础生物学效应同义突变突变发生在三联密码子的第三位碱基仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不导致突变表型错义突变突变通常涉及三联密码的第一位和第二位碱基中的一个

3、氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，严重影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变无义突变突变使编码氨基酸的密码子变成人类基因终止密码子多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链移码突变在DNA分子中插入、缺失少数几个非三的整倍数的碱基突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，蛋白质失活和功能改变8/6/202110其他类型结构基因突变缺失缺失数十到数百个碱基对，为DNA分子重组的结果部分结构基因序列丢失造成编码基因序列重排，也可使整个基因缺如插入插入一段数十到数百个bpDNA片段，可来源于同一染色体，也可来自其他染色体或外源基因若插入发生在结构基因，序列将发生重排，导致基因表

4、达失活或激活插入位点附近的基因重排DNA缺失或插入引起，或由于基因扩增使基因序列发生大的改变通常可使基因表达产物剂量增加，导致细胞功能的紊乱突变类型化学基础生物学效应8/6/202111动态突变20世纪以来，临床观察发现，某些遗传病（如强直性肌营养不良症）在代代相传的过程中，发病年龄逐代提前，临床表现逐代加重，这是用静态突变所无法解释的一种现象，称为早现（anticipation）。1991年，一种新的人类基因突变类型被意外发现，使早现的分子机制得以明朗，这种突变类型就是动态突变（dynamicmutation）迄今为止，发现与DNA动态突变有关遗传病至少有29种发现8/6/20211

5、2动态突变动态突变是指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数的增多，而表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。定义8/6/202113动态突变相关遗传病及其突变特征名称重复序列正常拷贝范围异常拷贝数范围重复序列位置Huntington病CAG11~3436~121外显子X-连锁脊髓延髓肌肉萎缩CAG11~3440~62外显子齿状核红核苍白球丘脑底萎缩症CAG7~2549~88外显子假性软骨发育不全GAC56~7外显子眼咽肌营养不良GCG67

6、~13外显子强直性肌营养不良CTG5~3050~30003´非翻译区脆性X综合征CGG6~54>2005´非翻译区精神发育迟缓(FraXE)CGG6~25>2005´非翻译区Ⅷ型脊髓小脑共济失调CTG16~37107~1273´非翻译区Ⅻ型脊髓小脑共济失调CAG7~2866~785´非翻译区Ⅰ型进行性肌阵挛性癫痫12C/G2~465~95启动子区8/6/202114部分座位异质性的遗传性疾病名称基因座位所在染色体原发性视网膜色素变性基因座位超过20个成骨不全症7、17进行性神经性腓骨肌萎缩1、5、8、11、17、X家族性Alzheimer病1、12、14、19、21家族性黑素瘤1、9遗

7、传性无息肉性结肠癌2p、2q、3、7常染色体显性乳腺癌13、17结节性硬化症9、16成人型多囊肾4、168/6/202115基因组印记导致人类遗传病的典型例子Prader-Willi综合征8/6/2021163.多基因病（polygenicdisease）由两对或两对以上的多基因遗传因素与环境因素共同作用而引起的疾病，不遵循孟德尔遗传规律，具有共显性遗传的特点和累加效应。8/6/202117多基因遗传病发病机制●数量性状多基因性状的变异体在群体