08 人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病

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1、第三节基因突变致酶活性异常一、酶活性降低引起的遗传性酶病二、酶活性增高引起的遗传性酶病遗传性酶病(HereditaryEnzymopathy)，由于基因突变导致酶活性异常：降低、增高、缺乏所引起的疾病，又称为遗传性代谢性疾病(HereditaryMetabolicDisease)一、酶活性降低引起的遗传性酶病遗传性酶病是由于酶蛋白的基因突变后导致合成的酶蛋白结构异常，或者调控系统突变后导致酶蛋白合成的数量减少或增多，通过酶的催化作用间接地导致代谢紊乱所引起的机体功能障碍。分子病是由于基因突变后导致合成的蛋白质的质与量的改变，

2、机体功能障碍是由于蛋白质分子变异的直接后果。遗传性酶病与分子病的区别酶活性降低酶活性正常为什么？酶活性增高酶蛋白缺乏（酶活性完全丧失）基因突变导致酶活性变异的类型据估计人类的酶有10000种左右，但是目前已经明确的遗传性酶病仅200多种，只占酶总数的2%左右，以常染色体隐性遗传(AR)多见。杂合子所产生的酶量往往等于正常纯合子的一半，这种现象称为剂量补偿作用(genedosageeffect)。（1）结构基因突变：致使酶动力学特征的改变和酶的稳定性降低，表现为：与底物的亲和力降低；与抑制物的亲和力增高。（2）调节基因突变：酶

3、合成速率减慢、或增高。（3）影响翻译后加工和修饰。一、酶活性降低引起的遗传性疾病1.酶活性降低的原因临床症状本病表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不能耐受，继而出现肝硬化，白内障、智力发育障碍等症状。产生原因如下。（1）半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galactose-1-phospateuridyltransferase，简称转移酶）缺乏，导致半乳糖-磷酸（Gal-1-P）、半乳糖积聚在血，部分随尿排出。肝脏中肝脏的损害，甚至肝硬化；脑组织中智力障碍Gal-1-P半乳糖半乳糖醇改变晶状体的渗透压白内障水分渗入晶状体（2）半乳

4、糖激酶(Galactokinase)缺乏症状较轻，主要表现为青年型白内障。血中半乳糖增高，但是没有肝脏、脑的损害。为什么？转移酶基因（GALT）：9p13半乳糖激酶基因（GALK）：17q21~q22二者均为常染色体隐性遗传遗传基础当一系列生物化学反应是可逆的时候，某一处的阻断常导致代谢底物贮集。贮集物如果溶解度高，则在血液和尿液中浓度增高；若溶解度低时，则在组织中堆积引起疾病。（2）酶缺乏导致代谢底物堆积引起的疾病糖原贮集症(glycogenstoragedisease)本病是一组由糖原合成和分解酶缺陷引起的疾病，至少有1

5、2中类型。主要症状：主要累及肝或者肌肉，也可以累及心、肾、神经系统。合成过多的肝糖原，引起患儿肝脏肿大。不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸导致乳酸中毒。所以患者肝大伴有低血糖，发育不良、消瘦、身材矮小，常有出血倾向。肝活检可见糖原含量增多。糖原G-1-PG-6-PG本病呈现常染色体隐性遗传（AR）主要的12中类型的有关酶缺乏及受累及的器官如下。己糖激酶磷酸化酶磷酸葡萄糖变位酶葡萄糖-6-磷酸酶类型病名缺陷的酶受累及的器官IVonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶肾、肝、肠胃粘膜

6、IIPompe病-1，4-葡萄糖糖苷酶心、肌肉、肝、中枢神经IIIForbe病淀粉-1，6-转葡萄糖苷酶肝、心脏、肌肉IVAnderson病-淀粉-1-4，肝、肾、心脏、肌肉、1-6转葡萄糖苷酶中枢神经中枢神经VMcArdle病肌磷酸化酶肌肉VIHers病肝磷酸化酶肝脏VIITars病磷酸果糖激酶与V型类似VIII肌磷酸化激酶肌肉IX磷酸化酶激酶肝及其他组织（不包括肌肉）X依赖cAMP的蛋白激酶肝、肌肉糖原累及症的分型白化病（albinism）白化病为酪氨酸酶缺乏导黑色素不能形成而引起的一种疾病。发病率为1/10000~

7、1/20000。该病分为两种类型，全身型及局部型。全身型：患者皮肤呈白色，毛发银白或者淡黄色，虹摸及瞳孔呈淡红色。视网膜无色，羞明，眼球镇颤等症状。（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病遗传基础白化病基因——酪氨酸酶基因——定位于11q14~q22，呈常染色体隐性遗传。已经知道的白化病至少有7种不同类型，存在遗传异质性。当酶的缺乏导致主要代谢途径受到阻断时，过量的前体物质通过另外一条旁路途径代谢，产生某些副产物的堆积，如果增多的旁路代谢产物是无毒的，则可以排出体外不至于危害人体，但是如果旁露代谢产物是有毒有的，则可以危害机体

8、引起疾病。（四）酶缺乏导致旁路代谢产物增多引起的疾病苯丙酮尿症(phenylketouria,PKU)主要特征发病率为1/16000。智能发育不全是本本病的主要特征。患儿出生时外貌正常约至3~4个月时，渐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90%以上毛