《药物合成反应酰化》ppt课件

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1、ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应概述1定义：有机物分子中O、N、S、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化2概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂3概述酰化机理酰化机理：加成-消除机理酰化剂活性影响因素L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是供电子的作用相反。4概述在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-

2、是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2R:R带吸电子基团利于进行反应；R带供电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行5概述催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：6应用罗利普

3、令烟碱安替普林7第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应8第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂1)羧酸为酰化剂（可逆反应）提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）9第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响：伯醇＞仲醇＞叔醇苄醇，烯丙醇

4、易于脱羟基形成稳定的碳正离子，不易酰化。10第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂催化剂:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等优点：简单缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水对甲苯磺酸11第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸

5、钙法，优点：加快反应速度，提高收率。12第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂4）二环己基碳二亚胺（DCC）强酰化缩合剂、与催化剂并用可在室温下完成酰化反应。多用于机构复杂的酯、合成抗生素和多肽类5）偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）使光学活性的醇转化为构型反转的酯13第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例14第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成15第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂2)羧酸酯为

6、酰化剂(酯的醇解）：条件温和，适于热敏性或反应活性小的羧酸，以及溶解度小或结构复杂的醇等化合物酸催化机理：酯羰基的亲电性增强碱催化机理：醇氧的亲核性增强16第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂例：酯交换完成某些特殊的合成17第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因丁卡因18第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成19第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成20第一节

7、氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂：强酰化剂，不可逆多要酸或碱催化大分子的酸酐难于制备，应用受限多用在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化21第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化①H+催化②Lewis酸催化22第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N位阻较大的醇采用23第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成24第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化3）酸酐为酰化

8、剂混合酸酐的应用：活性强，范围广，可使需要的酰基转移。①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐进行酰化，由于三氟乙酐也能酰化，故要求醇的用量要多一些以减少副反应。25第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化羧酸-三氟乙酸混合酸酐酰化例26第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化②羧酸-磺酸混合酸酐：酰化能力强，在吡啶中进行，适于对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。③羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐：使反应羧酸活化，