资源描述：
《海南大学药物合成酰化反应》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、药物合成反应第三章酰化反应AcylationReaction真正的爱，是超越生命的长度、心灵的宽度、灵魂的深度1定义：有机物分子中O、N、C、S等原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等3意义：药物本身有酰基；合成手段第一节概述常用的酰化试剂酰化机理酰化机理：加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。诱导效应：共轭效应：在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离
2、去，CI-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第二节氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是
3、羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应一、醇氧原子的酰化1)羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)A.醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素使得反应活性下降:伯醇＞仲醇＞叔醇B.催化剂对酰化反应的影响(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交
4、换树脂加硫酸钙法例(4)DCC二环己基碳二亚胺及其类似物（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)（活化醇制备羧酸酯）例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成2)羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：酯交换完成某些特殊的合成例：局麻药丁卡因例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯②羧酸吡啶酯③羧酸三硝基苯酯④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）3）酸酐为酰化剂①H+催化②Lewis酸催化③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH),有机碱：吡啶，Et3N(去酸
5、剂)混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化例②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化例5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法制备方法：二、酚氧原子酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯例第三节氮原子上的酰化反应一、脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易，应用更广例例3酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则
6、可得双酰化亚胺4酰氯为酰化剂二、芳胺N-酰化药物菲那西汀的一种合成路线如下：第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1.Friedel-Crafts在芳香环上引入酰基主要方法有：在Lewis酸催化下直接对芳环酰化的Friedel-Crafts；以及通过正碳离子活化的正碳离子中间体间接对芳环酰化的Hoesch、Vilsmeier-Haauc、Gattermann、Reimer-Tiemann反应。1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应F-C反应的影响因素①酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯②被酰化物的影响（电效应，立体效应
7、）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应。④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应⑤芳杂环⑥立体效应F-C反应常用催化剂有：BF3,AlCl3,SnCl4,ZnCl2等Lewis酸以及HF,HCl,H2SO4,H3BO3,HClO4,CF3COOH,甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。③催化剂的影响④溶剂的影响溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷
8、，二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环等CCl4,CS2，惰性溶剂最好选用.酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：2.Hoesch
