化学毒物在体内的生物转运

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1、生物转化(biotransformation)是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化，生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。对于外源化学物或毒物，“生物转化”和“代谢”两个名词常常作为同义词使用。第三章毒物的代谢转化一、生物转化和毒物代谢酶外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。Ⅰ相反应包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如-OH、-NH2、-SH或-COOH，通常仅导致水溶性少量的增加。Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘

2、肽结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助因素与外源化学物功能基团反应，功能基团可以是外源化学物原有组成成分，也可以是经Ⅰ相反应引入或暴露的。大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速其排泄。外源化学物生物转化的另一结果是改变其毒效学性质。大多数情况是生物转化终止了药物的药效作用或降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为代谢活化(metabolicactivation)或生物活化。经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为4类：①生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)芘和2-

3、乙酰氨基芴的代谢活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等；③生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；④生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。(二)毒物代谢酶的基本特性生物转化酶类底物特异性广泛，一类或一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢内源性化学物如乙醇、丙酮、甾体激素、维生素A和D、胆红素、胆酸、脂肪酸及花生酸等。生物转化酶类在体内持续地少量表达，可称为

4、结构酶；外源化学物可刺激(诱导)很多生物转化酶类合成，可称为诱导酶。某些生物转化酶具有多态性，其结构(即氨基酸序列)和活性不同。不同个体的生物转化酶多态性。造成外源化学物生物转化速度的个体差异。化学物生物转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响通常存在底物依赖性，例如，生物转化酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正常地相互作用，但对于其他底物则反应异常。有些外源化学物的生物转化具有立体选择性，即一种对映体(或立体异构体)的生物转化速率要快于另一对映体。例如，抗癫痫药物麦山妥英，它是R-和S-型外消旋混合物，其在人体S-对映体迅速由细胞色素2C19羟化并排泄；

5、而R-对映体则较慢。有些手性外源化学物具有抑制生物转化酶的能力，也具有立体选择性。而且，在某些情况非手性分子(或非手性中心)可转变成对映体代谢物的混合物，代谢产物也有立体选择性，即一种对映体要优于其另一对映体的形成。外源化学物生物转化酶的命名，由于其具有广泛的和交叉的底物特异性，如按其催化反应来命名，不可避免地造成混乱。现在，许多生物转化酶已被克隆和测序，基于单个酶的氨基酸一级序列而建立的命名系统可避免在命名上的混乱。(三)毒物代谢酶的分布毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等(表3一1)。在脊椎动物，肝

6、脏是含外源化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起着重要的作用。由胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用，称为首过消除。不同的组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。外源化学物生物转化酶广泛分布于全身组织，在细胞则分布于几种亚细胞组分。在肝脏及大多数组织中，外源化学物生物转化酶

7、主要位于内质网(微粒体)或脂质的可溶部分(胞浆)，在线粒体、细胞核及溶酶体则较少分布。内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性，在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化。生物转化的I相反应(phaseⅠbiotransformation)主要包括氧化、还原和水解反应二、Ⅰ相反应反应胞浆线粒体微粒体溶酶体其他氧化醇脱氢酶、脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶醛脱氢酶、单胺氧化酶前列腺素H合成酶、黄素加单氧酶、细胞色素P-450/还原偶氮和硝基还原、羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、醌还原/偶氮和硝基还原、羰基还原、醌还原、

8、还原性脱卤/肠道菌群：偶氮和硝基还原血：羰基还原水解酯酶、环氧水化酶/酯酶、环氧水化酶酯酶、肽酶血：酯酶、肽酶(一)氧化作