糖皮质激素及细胞毒药物在肾脏病中的应用

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1、糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用糖皮质激素的作用机理（1）糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GCresponseelements,GRE）位点直接抑制NF-B→抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：IB影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌AP-1o

2、rNF-BOthereffectsNF-B调节的基因细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体:Ig链、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,Metaloproteinases糖皮质激素的作用机理（2）抑制促炎症因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukot

3、riene）降低血管通透性临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃

4、霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物，MP→强的松（龙）分次服药长效制剂需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）原发性肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎、IgA肾病膜性肾病局灶节段性肾病原发性肾病综合征治疗流程单纯性肾病综合征青、少年起病先用

5、糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白↓）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白↑（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2）狼疮性肾炎呈活动病变者二类药物合用，强的松1mg/kg/d呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾??药物过敏性间质肾炎?需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）急进性肾炎（RPGN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动

6、脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素+CTX肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项严格掌握适应症诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药遵循疗程和方案密切注意用药副作用全身应用糖皮质激素的副作用（1）内分泌系统抑制肾上腺抑制生长，儿童性成熟延迟体重增加，柯兴貌糖尿病代谢紊乱低钾血症、高血糖、高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松/椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）皮肤皮肤变薄紫纹唑疮多毛眼白内障青光眼免疫系统IgG丧失延迟型过敏反应感染全身应用糖皮质激素的副作用（2）心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系

7、统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经/精神情绪反常精神分裂理想的糖皮质激素类似物不作用于GRE,只抑制NF-B和AP-1AP-1orNF-BOthereffects主要内容糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂或细胞毒药物常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylatingagents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilinbindingagents环孢素A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉

8、素(rapamycin)Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特(LEF)Others细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin烷化剂环磷酰胺瘤可宁环磷酰胺（CTX）原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg