健康与疾病的发育起源对围产医学实践的启迪

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1、万方数据生堡鱼主匿堂盘查!!!!堡!!旦箜!i鲞箜!塑望蔓!』里!i!!!坚!i：盟!!：!!!!：!!!：!!：盟!：!健康与疾病的发育起源对围产医学实践的启迪杨慧霞马京梅近年来，随着我国经济生活方式迅速转型和饮食结构西方化，使肥胖及与其相关的糖尿病(diabe—tesmellitus，DM)、高血压等一系列代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)在我国人群中的发病率逐年上升，且呈现出年轻化的特点。涵盖我国14个省市、46239名成年人(年龄在20岁以上)的最新流行病学资料显示：DM总发病率达9．7％，糖耐量减低发生率为15．5％，呈现城市高于农村(DM：11．4％和8

2、．2％)、男性高于女性(DM：10．6％和8．8％)、发病率随年龄增加而增加的特点[1]。日益增加的成年期慢性疾病已经成为我国需要面临的严重公共卫生问题。导致我国成年人DM等慢性疾病增加的因素除遗传、人口老龄化外，目前研究显示，宫内环境和出生后早期生长发育特点，即生命早期的经历，在成人慢性疾病的发生中起着重要的作用。一、健康与疾病的发育起源学说研究进展20世纪90年代英国DavidBarker教授通过一系列的研究发现，孕期营养缺乏、胎儿低出生体重对其成年期心血管疾病、高血压病、糖代谢异常、中心性肥胖和血脂异常等一系列疾病的发生存在重要影响，在此基础上提出了“成人慢性疾病胎儿起源(fe—

3、taloriginsforadultdisease)”的假说。近年来，研究证明人类在生命早期发育过程中(包括胎儿、婴儿、儿童时期)经历不利因素(如宫内营养缺乏、营养过剩、激素暴露等)，均能影响胎儿发育编程(earlylifeprogrammingandimprinting)，不仅会影响胎儿期的生长发育，并可能产生持续的结构和功能改变，同时，出生后生命早期的生长方式也对成年期发病存在重要影响[z-4]。子代组织器官在结构和功能上发生的永久性或程序性改变，会影响成年期DM、心血管疾病、骨质疏松、精神行为异常等慢性非传染性DOIl10．3760／cma．j．issn．1007—9408．20

4、10．06．001作者单位：100034北京大学第一医院妇产科·441··述评·疾病(non—communicabledisease，NCD)的发生发展。胎儿宫内以及出生后发育可塑期婴儿生长特点，也对将来疾病的发生产生一定的影响，2000年国际上正式提出健康与疾病的发育起源(Develop-mentalOriginsofHealthandDisease，DOHaD)学说。国际DOHaD学会于2000年在英国南安普顿成立，并定期组织召开该领域的国际大会。该领域研究已受到全球学者的关注，使得医学界对胎儿的营养、代谢及发育方面的研究更加重视。以往有关宫内环境对成年期慢性疾病的研究报道主要集中

5、于DM、高血压等代谢综合征，而宫内环境对肿瘤发生的影响也引起了关注。瑞典卡罗林斯卡研究院流行病学研究室的Sbberg报道了他们针对绝经前乳腺癌发生情况的统计资料，显示出生体重与绝经前乳腺癌的发生有相关性，当出生体重≥2500g时，每增加500g其风险就增加1．62倍，且这种规律在双胞胎之间也存在，提示这种影响不受成年后环境因素的影响。英国剑桥大学代谢研究所应用大鼠模型，研究了出生体重、出生后追赶生长与肿瘤发生的关系，发现在宫内暴露于低热量饮食而出生后接受高脂饮食的大鼠，在乳腺癌诱导剂作用下乳腺癌的发生率最高，提示早期营养对于乳腺发育有重要影响，并可影响成年后对肿瘤的易感性。虽然大量流行

6、病学证据提示高出生体重与某些肿瘤如乳腺癌、儿童期白血病、儿童期脑肿瘤、睾丸癌和前列腺癌的发生相关，然而，这种关系仅呈现较弱的联系。高出生体重增加肿瘤发生的机制目前尚不清楚，今后应进行更多的研究。二、DOHaD领域相关表观遗传学研究进展在对DOHaD机制的深入探讨中，宫内环境与表观遗传学改变在其中所起的作用受到越来越多的重视[5]。大量的动物实验结果显示，生命早期的环境很可能是通过表观遗传学改变而影响成年期的健康，并且这种影响是可以传代的。环境诱导的表观万方数据·442·中华围产医学杂志2010年11月第13卷第6期ChinJPerinatMed。Nov．2010，V01．13，No．6

7、遗传学变化与疾病的易感性关系的研究目前还存在很大难度，因为遗传学的差异也影响着表观遗传，表观遗传调控具有组织特异性，而且疾病的进展本身也影响表观遗传的调控。美国国立卫生研究院表观遗传基因组研究计划的成果和表观遗传学研究方法的不断进步，将有助于我们不断深入了解其中的机制。南安普顿大学Godfrey的研究发现出生时脐带组织DNA多个位点甲基化的水平与儿童9岁时发育情况呈现相关性，而与出生体重无关，孕期低营养状态也可能改变肝脏糖皮质激素受体、瘦素等的