芳胺及芳烃胺类药物的分析

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1、第五章　芳胺及芳烃胺类药物的分析TheAnalysisofAromaticaminesandAromaticalkylamines芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。芳胺类*:酰胺类、对氨基苯甲酸酯类苯乙胺类氨基醚衍生物芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。1.结构特点：苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位或对位有取代基。第一节芳胺类药物的分析一、酰胺类代表药物有：对乙酰氨基酚盐酸利多卡因2．性质：※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）①水解后可发生重氮化反应具

2、有酰胺结构—共性。水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。③碱性利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。②与FeCl3反应具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。④紫外吸收具有苯环结构，有紫外吸收。二、对氨基苯甲酸酯类具有对氨基苯甲酸酯基本结构。具有游离的芳伯氨基。1．结构特点：代表药物有：盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因2．性质：①具有芳伯氨基，发生重氮化或重氮化-偶合反应②碱性具有脂烃胺侧链—碱性，能与生物碱沉淀试剂发生反应。③具有酯

3、的结构，容易水解。④紫外吸收具有苯环结构，有紫外吸收。三、鉴别反应1、重氮化-偶合反应具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，在酸性溶液中与NaNO2TS发生重氮化反应，再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。※盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀。2、三氯化铁反应具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与FeCl3TS作用显蓝紫色。3、与生物碱沉淀试剂反应具有烃胺侧链，与生物碱沉淀试剂反应.根据沉淀颜色或测定沉淀熔点

4、进行鉴别。常用生物碱沉淀试剂：氯化金试液,碘试液,碘化汞钾试液,苦味酸试液等。4、与重金属离子反应(1)．与铜离子的反应(2)．与钴盐反应5．羟肟酸铁的反应具有酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。具有酰胺结构的药物羟肟酸羟肟酸铁6、水解产物的反应(1)．苯佐卡因的鉴别试验(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验三　杂质检查1、对乙酰氨基酚杂质检查对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液

5、的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚等特殊杂质。对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。(1)．乙醇溶液的澄清度与颜色对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）副反应副副反应对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。副反应TLC法①样品液②对照液对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）③分离系统硅

6、胶GF254氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）⑥限量:④点样量样品液：200l点于硅胶GF254薄层板上对照液：40l⑤判断在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。(3)．对氨基酚制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚☆检查原理：对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。检查方法：限量：0.005%四、含量测定1．亚硝酸钠滴定法①  原理具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，

7、根据消耗NaNO2量，计算出含量。潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定。②操作中的主要条件＊重氮化反应属于分子反应＊滴定液NaNO2及反应生成的重氮盐都不稳定＊反应速度受多种因素影响第一步反应速度比较慢，而后两步反应速度则比较快。ⅰ．反应速度与药物结构的关系重氮化反应机制：a.当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低，从而碱性降低，游离芳伯胺浓度增大，所以反应速度就快。等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速度加快。b.当在苯环上有供

8、电基时，则使反应速度降低。如等。供电基能使氨基碱性增强，这样氨基成盐的机会就增大，游离芳伯胺的浓度就减小，所以反应速度就慢。ⅱ．反应速度与酸及酸度的关系a.酸的种类重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是HBr＞HCl＞H2SO4K1比K2大300倍用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反应速度，需加入KBr（催化剂）。产生