抗心绞痛药物的临床应用

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1、AntianginalDrugs第二十八章抗心绞痛药概述硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯β肾上腺素受体拮抗药钙通道阻滞药内容提要学习要求掌握：硝酸甘油治疗心绞痛的作用及机制、临床应用、不良反应及注意事项熟悉：β肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻滞药抗心绞痛的作用机制、临床应用、不良反应了解：心绞痛的分类与病理生理基础；影响心肌耗氧量及供氧量的因素心脏的供血第一节概述冠状动脉供血不足心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合症典型特征为阵发性胸骨后及前胸紧缩或压榨性疼痛，常放射致左上肢疼痛是由缺血缺氧的代谢产物所引起不及时缓解可致心肌梗死心绞痛心绞痛分类劳

2、累性心绞痛：劳累、情绪波动等导致心肌耗氧增加所引发；硝酸甘油可缓解稳定型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛自发性心绞痛：安静时发作，与心肌耗氧增加无关；不易被硝酸甘油缓解（卧位型、变异型等）混合性心绞痛：心肌耗氧增加或无明显增加时均可发生不稳定型心绞痛：初发型、恶化型和自发性心绞痛的病理生理心肌耗氧增加：供血供氧减少：心肌氧供取决于氧分压差和冠脉血流氧摄取量已达极限，增加氧供靠冠脉血流冠脉血流正常具有很大储备能力AS时，冠脉狭窄或闭塞，扩张性减小，储备能力下降；AS时增加氧供困难，可降低组织耗氧室内压室内容积冠脉血流心肌收缩力心率心室壁张力心率不齐心肌缺血胸痛左室

3、功能失调O2需求O2供应主动脉压力冠脉血管阻力心肌耗氧与供氧氧分压抗心绞痛的策略舒张血管、↓心率、↓左室舒张末压→↓耗氧舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布→冠脉供血↑→↑供氧促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢多元硝酸酯结构，脂溶性高分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构本类药物中以硝酸甘油最常用硝酸甘油戊四硝酯第二节硝酸酯类硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯后两者起效慢，作用弱，维持时间长硝酸甘油硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物体内过程首关效应显著,口服F仅为8％,不口服给药脂溶性好，舌下极易吸收，1～2min即可起效持续20～30min，t1/2为2～

4、4min，短效药物经皮吸收，软膏剂或贴膜剂可作为长效制剂二硝酸或单硝酸代谢物，结合葡萄糖醛酸排泄药理作用：松弛体循环和冠脉血管平滑肌1.降低心肌耗氧量扩张静脉→回心血量↓→心室容积↓→心室壁张力↓扩张动脉→射血阻力↓→心脏后负荷↓→左室内压下降↓→心室壁张力↓2.扩张冠状动脉，改善缺血区供血缺血区因缺氧和代谢物堆积处于舒张状态扩张心外膜血管、输送血管、侧支循环增加心肌缺血区的血液供应非缺血区缺血区对照硝酸酯类的效应非缺血区缺血区输送血管阻力血管硝酸甘油改善冠脉血流模式图3.增加心内膜供血，改善左室顺应性扩张静脉，减少回信血量，降低心室内压扩张动脉，降低心室壁张

5、力增加心外膜向心内膜的有效灌注4.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤产生NO、PGI2、CGRP等，具有直接保护作用增强缺血心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症硝酸酯类松弛血管的分子机制Ca2+MLCK-MLCKP血管平滑肌舒张NOcGMP依赖的PKSMCorEC中鸟苷酸环化酶（GC）cGMP硝酸酯MLCK：肌球蛋白轻链激酶临床应用各型心绞痛舌下含服用于迅速缓解各型心绞痛硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂做预防用药急性心肌梗塞：静脉用药，早期应用因降低前后负荷，用于心衰治疗：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）急性呼吸衰竭和肺动脉高压：舒张血管，降低阻力，改善通气不良

6、反应面、颈皮肤潮红BP↓→反射性心悸诱发心绞痛搏动性头痛颅内压↑长期大剂量可致高铁血红蛋白血症眼内压↑（？）体位性BP↓→晕厥局部全身舒张血管的不良反应耐受性：2周出现，交叉耐受，1-2周消失-SH耗竭，硝酸甘油NO发生障碍机体通过代偿增加交感系统活性避免大剂量和无间歇用药注意事项+++图28-3血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图Ca2+Ca2+通道细胞内Ca2+钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*++MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩-Ca2+通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类、血管内

7、皮细胞NOβ2–R激动剂谷胱甘肽转移酶++鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少MLC血管平滑肌舒张++_+1A类无内在活行的β1、β2受体阻断药普萘洛尔1B类有内在活行的β1、β2受体阻断药吲哚洛尔2A类无内在活行的β1受体阻断药阿替洛尔2B类有内在活行的β1受体阻断药醋丁洛尔3类α、β受体阻断药拉贝洛尔第三节β肾上腺素受体拮抗药抗心绞痛：作用广泛，防心绞痛一线用药降低心肌耗氧量减弱心肌收缩力，减慢心率，降低血压，减少耗氧量心室容积增加，射血时间延长，耗氧少量增加改善心肌缺血区供血缺血

8、区与非缺血区张力差增加，利于血液流向扩