抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药(I)

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1、第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Anticholinesteraseagents&cholinesterasereactivators第一节抗胆碱酯酶药一、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)分类：1.乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)亦称真性胆碱酯酶；主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙、运动终板。2.丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)在肝脏合成，主要存在于血液中；亦称假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)。ACh

2、E分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位：1.带负电荷的阴离子部位(anionicsite)2.酯解部位(esteraticsite)。AChE水解ACh步骤：二、抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗AChE药新斯的明(neostigmine)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血—脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。新斯的明作用机制易逆性抗AChE药的一般特性【药理作用】1.眼结膜用药→结膜充血；瞳孔括约肌收缩→瞳孔缩小（持续时间长）；睫状肌收缩→调节痉挛（作用短暂）；房水

3、回流→眼内压↓。2.胃肠道促进胃肠收缩；胃酸分泌↑。3.兴奋骨骼肌（1）抑制胆碱酯酶，增强ACh作用；（2）直接激动骨骼肌上的NM受体；（3）促进运动神经末梢释放ACh。治疗量：骨骼肌收缩力增强；大剂量：肌纤维震颤、肌束震颤、肌张力↓4.其他部位作用(1)腺体低剂量：增敏神经冲动所致的腺体分泌作用（泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺）；高剂量：基础分泌↑。(2)平滑肌细支气管和输尿管平滑肌收缩。(3)心血管系统HR↓、心输出量↓、大剂量时BP↓。【临床应用】1.重症肌无力(myastheniagravis)2

4、.腹气胀和尿潴留对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。3.抑制心脏可减慢心率用于阵发性室上性心动过速。4.用于非去极化肌松药中毒解救。不能用于除极化肌松药琥珀胆碱中毒的解救！【不良反应】较少，过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。【禁忌证】机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。毒扁豆碱(physostigmine，依色林eserine)作用特点1.对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治

5、疗青光眼。2.易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。用做中药麻醉的催醒剂。吡斯的明(pyridostigmine)作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。（二）难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类(organophosphates)(1)农药：甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion,1605)、内硫磷(systox,1059)、马拉硫磷(malathion，4049)、乐果(rogor)、敌敌畏(DDVP)、敌百虫(dipterex)(2)神

6、经毒剂的化学毒气：沙林(sarin)、塔朋(tabun)和梭曼(soman)等中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：磷原子→与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合→磷酰化AChE→AChE丧失水解ACh的能力→ACh蓄积→中毒症状。注意：磷酰化AChE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。沙林(甲氟磷酸异丙酯)【中毒表现】表现为M样和N样症状，即为急性胆碱能危象(acutecholinergiccrisis)。1.急性中毒(1)胆碱能神经突触毒物蒸气(眼、呼吸道)：缩瞳、结膜充血、

7、睫状肌痉挛、视力模糊、眼球疼痛。腺体分泌增加：泪腺、唾液腺、鼻腔腺体、支气管、胃肠道腺体。支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌↑→呼吸困难。胃肠道摄入：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。皮肤吸收：吸收部位邻近区域出汗、肌束颤动。(2)胆碱能神经肌肉接头肌束抽搐、震颤→肌无力、麻痹；严重时呼吸肌麻痹。(3)中枢神经系统兴奋、不安、惊厥→抑制、意识模糊、共济失调、昏迷、中枢性呼吸麻痹、延髓血管运动中枢抑制。呼吸衰竭、心血管功能障碍→死亡。2.慢性中毒长期接触农药→血中AChE活性持续明显下降。神经衰弱综合征、腹胀、多汗、肌束颤动

8、、瞳孔缩小。【中毒诊断及防治】1.诊断毒物接触史、临床体征、红细胞和血浆中的AChE活性。2.预防规范生产、管理；加强安全教育。3.急性中毒的治疗(1)消除毒物：转移现场、清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃（1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。(2)对症治疗：吸氧、补液、人工呼吸；抗惊厥、抗休克。(3)尽早、足量、反复应用阿托品；达到阿托品化。阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面