难治性肾病发病机制及治疗进展

难治性肾病发病机制及治疗进展

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时间:2019-08-06

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1、张爱华南京医科大学附属南京儿童医院肾科Mobil:13813909073Email:zhaihua@njmu.edu.cn难治性肾病发病机制及治疗进展概述人类疾病谱正在发生变化,慢性肾脏病(CKD)已呈现流行特征CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特点,目前已成为影响我国国民健康的主要疾病USRDS,2004肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月,伴或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降,肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血、尿成分或影像学检查异常)GFR<60ml/min/1.73m2≥

2、3个月,有或无肾脏损伤证据肾病综合症、IgA肾病、肾小管间质性疾病及遗传性肾炎紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎糖尿病、高血压、肾动脉狭窄等引起的肾损害CKD定义激素依赖(SD):对激素治疗敏感,但连续两次减量或停药2周内复发者激素耐药(SR):指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者,除外感染和遗传因素,其中包括初治耐药和复发后变为对激素耐药(后期耐药者)反复发作(FR):指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上,或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性≥3+。日本学者

3、仅将NS患者用激素和其他免疫抑制剂治疗6个月仍无效者,才称为难治性肾病综合征难治性肾病定义原发性糖皮质激素耐药性肾病综合征各种病理类型均可出现,常见的病理类型有:膜增殖性肾小球肾炎(MPGN)膜性肾病(MN)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)系膜增殖性肾小球肾炎(MsPGN)微小病变型(MCNS)微小病变型肾病(MCNS)只有少部分激素耐药,免疫荧光以IgM或C1q为主的沉积者易出现激素耐药难治性肾病病理类型既可能是患者本身的疾病性质所决定的,也可能是由于治疗不规范所导致的对于肾脏科医生而言,当接诊初治的肾病综合征患者时

4、,一定要规范用药,并做好必要的宣传教育,使患者能够接受正规的治疗方案并完成疗程,不要半途而废,尽量减少医源性难治性肾病综合征的发生率当接诊难治性肾病综合征患者时,应该认真分析和寻找患者出现难治性肾病综合征的原因,针对其原因进行相应的处理,最大限度地使难治性肾病综合征患者的大量蛋白尿得以缓解。非常复杂难治性肾病病因难治性肾病病因糖皮质激素受体GR位于胞质中GR位于细胞核,不依赖于配体,无竞争性结合GRE由于GR含有完整的转录激活区和DNA结合区,与GR形成异二聚体,因此,GR极有可能在转录水平上与GR相互拮抗

5、,通过影响GR的功能而发挥作用既往研究中一直将GR与GR等同视之,直到1995年,Bamberger等才首次提出“GR是一种内源性GR效应拮抗因子”的观点。何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR与GR表达比例失调,GR表达亢进,是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视,陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。GR是一种内源性GR效应拮抗因子难治性肾病病因难治性肾病病因热休克蛋白(HSP)是一组在正常状态下含量极低或无结构

6、高度保守的蛋白庞大的家族,根据其功能和分子量的不同分为三族:HSP90族、HSP70族、HSP低分子族HSP90是GR的重要伴侣蛋白,过量的HSP90可使HSP90与糖皮质激素受体结合的反应曲线右移,造成糖皮质激素受体复合物的稳定性减低,从而使有效的糖皮质激素受体数目减少HSP90/GR比例失衡时,可能影响整个GR在核内外的循环过程,造成GR在多个环节上的功能发挥障碍,从而造成GC与GR结合障碍,而影响GC的治疗效果HSP90在一定程度上决定着组织对GC的敏感性11-羟基类固醇脱氢酶(11-HSD)是GC代谢酶,体

7、内有11-HSD1和11-HSD2两种类型,其中11-HSD2为单一氧化酶,通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。研究显示:11-HSD2表达水平和活性增加,能使GC失活,引发GC耐药现象。难治性肾病病因11-脱氢皮质酮/可的松皮质醇HSD2HSD1肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征,往往对激素的反应差,易成为难治性肾病综合征继发性肾病综合征,如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征,多为难治

8、性肾病综合征病理类型难治性肾病病因激素治疗不规范激素剂量不足:对于原发性肾病综合征,首选治疗药物是激素。在肾病综合征治疗过程中,尤其是在诱导缓解阶段,必须给予足量激素。激素剂量不足有可能使肾病综合征患者对激素不敏感;激素剂量过大,除了药物浪费外,将导致过多的激素不良反应,除非有激素冲击治疗的指征,应尽量避免。激素减量过快:临床上常

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