关于国内治疗疼痛药物注册临床试验的考虑要点

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1、发布日期20071121栏目化药药物评价>>综合评价标题关于国内治疗疼痛药物注册临床试验的考虑要点作者黄钦王水强马玉楠部门正文内容                             审评四部八室 黄钦王水强马玉楠 一、 前言   根据国际疼痛学会（IASP）的定义，疼痛可被描述为一种与急性或潜在组织损伤相关的不适感觉和情感体验。疼痛的分类很复杂繁多，按病程长短可分为急性和慢性，按发病机制可分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛、癌痛等，按疼痛的强度又可分为轻、中、重度。而由于人类对疼痛的认识尚不是完全清楚，由此诊断、治疗的临床实践也存在某些混乱和不明确性。如何考虑用于疼痛治疗适应症的药物注册临床

2、试验应遵循的基本原则，使其与当前的临床实践和科学认识相统一，则是一个较为棘手的问题，EMEA今年拟定了若干疼痛治疗药物的临床研究考虑要点，而FDA也曾经制定过多个指导原则，但多数已过时，废弃不用，而新的也正在拟定之中。从这些先进国家当前的进展中，我们可以捕捉到其共同的动向和趋势：疼痛指导原则的更新较快，随着对其认识水平的不断深入，也必然及时对其重新考虑。疼痛的分类趋向以发病机制为原则。疼痛的适应症越来越具体化，含糊笼统的泛泛意义的适应症已多不使用。在学习和消化先进国家思路的基础上，我们结合国内的具体情况提出以下考虑要点。   由于偏头痛等头痛疾病的机制和治疗较为特殊，将另文阐述，本文不涉及该类

3、药物。二、 考虑要点(一) 适应症   疼痛的适应症的获准应根据所针对的具体疼痛模型的临床试验验证结果最终确定。对于同一个疼痛模型的疗效和安全性须经过重复的研究验证。   一般地，希望有数个研究能够支持所报的适应症，举例如下：●为获准上市，申报用于手术急性疼痛的药物应当显示对于躯体性（如大的整形手术）和内脏性疼痛（腹部、妇产科和胸科手术）的安全性和有效性。对于内脏性和躯体性之间的相互外推是不允许的。●对于特定模型的局限研究，其适应症仅限于定位为具体的疼痛，如大的整形手术后的疼痛。●对于适应症为除外原发性痛经的轻中度急性疼痛，可以用2个以上的不同疼痛模型（如一个研究针对拔牙，一个研究针对扭伤）的

4、研究来支持。对于急性疼痛适应症，有效性应当在针对间歇性疼痛发作时重复使用情况下进行评价。●对于一般的轻中度慢性疼痛适应症，应当是一个研究针对骨关节炎或类风湿性关节炎患者，另一个研究针对慢性内脏性疼痛（如慢性骨盆痛）患者。●针对一种神经病理性疼痛情况的研究只能支持限定的特指适应症（如疱疹后疼痛，中风后疼痛综合征）。对于申报“周围神经病理性疼痛”适应症，试验药物的有效性应当在周围神经痛的多种情况下都得以证实，如疱疹后疼痛，糖尿病性神经痛。而针对神经病理性疼痛的适应症一般应在周围神经痛模型和中枢神经痛模型（如中风后疼痛）均得到证实（因为虽然中枢病变能够导致周围神经痛，但周围病变却不一定与中枢神经病理

5、性疼痛有关）。●由于发病机制的性质不同，头痛相关的适应证（偏头痛，紧张性头痛和丛集性头痛等）应单独审批。(二) 临床研究的方法学1. 所研究疾病的特征   针对目标适应症的疼痛模型的特征一定要明确，诊断标准主要依据病史和检查，诊断时需考虑疼痛的特点和部位以及疼痛相关的阴性和阳性现象（感觉的异常）。感觉异常的评估应采用有效的仪器。应使用标准化的测试（如Freyfilamentsdevice或标准的温度工具等等），这些定量测试会有助于对极度疼痛和痛觉降低的治疗效果进行定量，也有助于区分对不同疼痛的治疗效果。   急性疼痛的特征是病程在一个月以内，一般伴有显著性组织损伤，神经系统反应性增强，病变愈合

6、后疼痛消失，疼痛反应具有保护功能。而慢性疼痛的特征是疼痛持续时间超过3-6月或更久，病变愈合后疼痛依然存在，疼痛反应通常不具有保护作用，并且影响机体健康和功能。   神经病变性疼痛，常被患者描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失,感觉迟钝,异常疼痛,疼痛过敏和痛觉异常。疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。神经病变性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。   以病因为基础的分类，常将其分为代谢性、外伤性、感染性、缺血性、遗传性、

7、中毒性、免疫介导性、特发性和压迫性等等（参见下表），电生理指标可能随病人伴发疾病（如压迫症状、多发性神经病变等）而改变，但是与疼痛进展（改善或加剧）的关联性不大。因此电生理指标被认为有助于明确病因，但不能用作疼痛特征的诊断手段。而疼痛分布的检查可以反映神经损伤的范围，可以提示中枢性感觉异常。表一  神经病理性疼痛的常见病因2. 研究的患者人群   探索性治疗研究的研究人群必须能够代表目标人群的人口