缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)

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1、缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusioninjury)第十章1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同简史认识就从这简单现象开始１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重临床：休克、DIC微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自然再通）心肺手术体外循环后

2、心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等缺血-再灌注损伤概念：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为~(ischemia-reperfusioninjury)从实践到理论地总结缺血-再灌注损伤特点：1.可逆损伤不可逆损伤2.具有器官普遍性“钙反常”（calciumparadox)“氧反常”（oxygenparadox)“pH反常”（pHparadox)第一节原因和影响因素一原因先缺血，后复灌二影响因素1缺血时间2侧支循环3需氧程度4再灌注条件缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响第二节发生机制一、自由基的作用O2（一）自由基概念和类型自由基——外层轨道上具有

3、单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称1.氧自由基2.脂性自由基1.氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)由氧诱发的自由基种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）一线态氧（1O2）氧自由基H2O2活性氧2.脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物种类：烷自由基（L·）烷氧基（LO·）烷过氧基（LOO·）3.其它:Cl·、CH3·、NO·*****氧自由基的生成与清除1.O·-2的来源：（1）线粒体（2）某些物质自然氧化（3）酶催化（4）毒物作用于细胞2氧自由基生成过程O2+eO2O2+2e+2H+H2O2H2O2O2+3e+3

4、H+HO+H2OO2+4e+4H+2H2OCytaa3SODnse氧单电子还原Haber-Weiss反应(withoutFe3)O2－+H2O2O2+OH+OHSLOWFenton型Haber-Weiss反应Fe3O2－+H2O2O2+OH+OHFAST3氧自由基的清除（1）低分子清除剂胞浆：还原性辅酶Ⅱ细胞内外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽细胞脂质：VitE、VitA（2）酶性清除剂过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶（H2O2）超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制1黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶

5、(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO——xanthineoxidaseXD——xanthinedehydrogenaseCa+2敏蛋白酶缺血:ATP被消耗次黄嘌呤堆积再灌注:(1)钙超载→蛋白酶激活XO（2）恢复供氧黄嘌呤+O·-2+H2O2O·-2+H2O2+尿酸O2O2XDOH·XO在OFR形成中作用2.中性粒细胞激活（白细胞源性）NADH(I)NADPH(II)+O2NADPH氧化酶H++O-2·+H2O2NADH氧化酶C3,LTB4激活中粒己糖旁路活化呼吸爆发3.线粒体功能障碍（心肌细胞源性）Ca2+进入线粒体氧经单电子还原↑O-2↑缺氧MnSOD

6、·4.儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%O2肾上腺素红O-2·（三）OFR的损伤机制1.膜脂质过氧化(lipidperoxidation)（1）膜脂质微环境改变（2）膜蛋白功能受抑（3）促花生四烯酸代谢（4）线粒体膜：ATP生成障碍蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA2.细胞成分交联脂质-蛋白质-胶原3.破坏染色体及核酸80%由OH所致二、钙超载（calciumoverload）Na+-Ca2+载体Ca2+

7、BPrMtSRCa2+Ca2+——细胞内钙积聚Ca2+泵Ca2+Ca2+(一)钙超载的机制1.Na+-Ca2+异常交换胞内Na+↑、H+↑、NE-1R-PLC-PKC2.细胞膜损伤，通透性↑↑疏松、膜磷脂降解、OFR3.线粒体受损4.儿茶酚胺增多？-R（二）钙超载引起损伤的机制1.线粒体功能障碍→ATP生成↓2.激活膜磷脂酶→生物膜损害3.引起心律失常4.促进氧自由基生成5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏三微血管损伤和白细胞的作用（一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活粘附分子花生四烯酸趋化物质VECWBCWBC通过毛细血管