多巴胺D1受体信号通路及其在睡眠剥夺中的作用

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1、万方数据CHINESEJOURNALOFANATOMYV01．36No．32013解剖学杂志2013年第36卷第3期多巴胺D。受体信号通路及其在睡眠剥夺中的作用+温晓飒荣霏马文领△(第二军医大学军队卫生学教研室，上海200433)脑内多巴胺(dopamine，DA)能神经元主要集中于嗅球、下丘脑、中脑腹侧被盖区(VTA)和黑质致密部(SNc)等区域，参与了机体的学习记忆、认知和思维能力等高级神经功能调控，同时还与运动控制、情绪、警觉性及药物成瘾等神经活动密切相关n]。多巴胺受体(dopaminereceptor，DAR)属于G蛋白偶联受体，与其偶联的G蛋白为异三聚体蛋白，由a、t3、73个亚单

2、位组成，其中n亚基本身具有GTP酶活性，其结合的GDP被GTP取代后变为活化型而催化腺苷酸环化酶(AC)和磷脂酶C(PLC)等效应酶。7亚基根据其序列的同源程度至少可以分为12种亚型，在敲除内源性G蛋白77亚基表达的HEK293细胞株中，多巴胺Dl受体激动剂SKF38393对腺苷酸环化酶的活化作用被明显抑制；同时抑制丫7亚基的表达则导致了细胞内G蛋白G1亚基表达量的减少_2j。这两个结果表明，G8。w二聚体在多巴胺Dl受体活化腺苷酸环化酶过程中也具有非常重要的作用。多巴胺受体分为Dl类和耽类受体，D1类受体包括D，、Ds两种亚型，D2类受体包括D2、D3、D43种亚型[3]。以D1受体为主的D

3、l类受体作为兴奋性受体，在蛋白质结构上都具有较长的羧基端，且细胞内的第3个环(IL3)较小，这是许多与G。蛋白偶联，并激活腺苷酸环化酶的受体的结构特征，故其最早被普遍认知的信号转导途径是由Q。蛋白介导的AC_cAMP_PKA通路[4]。但随着研究的不断深入，PKA通路中的一些新作用靶点被认知，而且在某些条件下，Dl受体还通过其他的信号转导通路如磷酸肌醇通路和间接激活的MAPK通路发挥作用。现综合介绍包括一些新发现的分子靶点在内的多巴胺D1受体的信号通路，最后阐述其在睡眠剥夺导致的神经功能障碍中发挥的调节作用及其研究前景。1AC-cAMP-PKA通路多巴胺配体与Dl受体结合后活化，改变与其偶联的

4、G蛋白构象。G蛋白a亚基上结合的GDP被GTP所取代，从而与脚亚基解离变为活化状态，活化的Q。蛋白激活腺苷酸环化酶(Ac)，此外，G。te蛋白因与Q。蛋白具有高达88％的氨基酸序列同源性而具有相同的功能凸一，所以在动物某些G。表达量非常低的脑区如纹状体，D1受体可以通过偶联大量G钿。，来激活ACc“。AC能催化ATP生成环状AMP(cAMP)从而使胞内cAMP水平含量增加，AC有不同的亚型(如AClAC9)，Dl受体对AC活性的调控可能主要是通过AC5亚型介导的Hj。cAMP为一种第二信使，能够激活蛋白激酶A(PKA)，PKAdoi：10．3969／j．issn．1001—1633．2013．

5、03．034*国家自然科学基金(81172638)第1作者E—mail：wen．xiaosa@163．com△通讯作者，Kmail：wenlingma@163．com收稿日期：201209—13；修回日期：2013—03—04·--·——408·---——通过使Ser／Thr残基磷酸化起作用，能磷酸化多种底物，引发多种生理功能，为该通路的作用核心。其主要作用底物如下。1-1DARPP32多巴胺和cAMP调节的磷酸化蛋白(DARPP32)是PKA的有效底物，其第34位苏氨酸(Thr34)被PKA磷酸化后，是蛋白磷酸酶1(PPl)的强大抑制剂[8：，PPl能抑制核内转录因子如cAMP反应元件结合蛋

6、白(CREB)、激活作用转录因子(ATF-1)等底物的磷酸化，同时蛋白磷酸酶2B(PP2B)可使DARPP32的Thr34位去磷酸化与PKA产生拈抗作用。细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)受PP2B的间接激动可使DARPP32第72位苏氨酸(Thr72)磷酸化，从而使其抑制PKA的活性，但PKA可激活蛋白磷酸酶2A(PP2A)，使DARPP32的Thr72位去磷酸化进行反馈调节[9](图1)。1．2离子通道PKA可直接通过磷酸化调控谷氨酸AMPAR(a氨基羟甲基恶唑丙酸受体)、NMDAR(N-甲基一DG-天冬氨酸受体)及Cd+等离子通道的活性，在哺乳动物的神经系统中，多巴胺神经元和谷氨酸神

7、经元所投射的脑区有很多重叠[1⋯。活化的PKA作用于NM—DA受体NRI亚基的羧基端，使其磷酸化，并与多巴胺D1受体分离，然后游离出NR,亚基，招募细胞内的CaM和P13激酶与其羧基端结合，激活P13激酶通路，促进细胞存活[I“。同时，多巴胺U受体激活后还能通过PKC通路增强NMDA受体的电流。此外，PKA也可通过活化DARPP32间接抑制PPl的去磷酸化作用，对一些电压门控和配体门控的离子通道进