普瑞巴林的合成方法专利技术综述.pdf

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1、普瑞巴林的合成方法专利技术综述高文婷(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州215000)摘要：普瑞巴林是一种Y一氨基丁酸受体拮抗剂，用于治疗癫痫、抗惊厥和外周神经疼痛等疾病。本文对近年专利文献中的合成方法的报道进行了总结，对技术发展进行分析。目前普瑞巴林的制备方法主要包含合成消旋体一拆分法合成，不对称合成以及生物法合成。关键词：普瑞巴林；拆分；不对称合成；酶法合成O引言普瑞巴林是辉瑞公司开发的用于治疗癫痫、焦虑和中枢神经疼痛的药物⋯，作用机制与加巴喷丁类似”J。其S异构体具有治疗活性。已报道了合成消旋体一拆分法和不对称合成法，也有利用酶法的合成和拆分。以

2、色列特瓦公司和lWamerLambert公司是该领域最主要申请人，WarnerLambert公司最先报道了普瑞巴林合成方法。目前特瓦公司和WarnerLambert公司报道的专利均以不对称合成为主。WamerLambert公司报道了多个手性配体，而特瓦公司则开发出多个手性中间体。英国的基因里克斯公司也报道了较多方法，如W02009081208、W02009147434Al、W02009050326，申请类型包括新的中间体、新路线和拆分方法。国内研究方向主要为新的中间体、新路线的提供和工艺改进，致力于步骤少、经济以及环境友好的工艺的开发，如CNl01987826A、CN

3、l01362696A和CNl02115449A等。1合成方法概述普瑞巴林结构中含氨基，引入可由硝基、氰基取代的中间体的还原，及酰胺基的Hoffman消除实现。CNl01555210A通过氰基化合物的氢化还原形成消旋的氨基衍生物，进一步用S一扁桃酸进行消旋获得S一型异构体。W02009147434公开了硝基取代的中间体化合物，将该中间体化合物经还原和脱羧即得到消旋的普瑞巴林。其中硝基的引入是通过采用原料硝基甲烷。采用硝基甲烷是普瑞巴林合成中引入硝基的一种普遍的方法。Michael加成反应是引入硝基或氰基基团的一种重要的方法，US20090286880公开了用硝基甲烷通过

4、Michael加成反应引入硝基。WamerLambert公司在US5637767中以氰源化合物经Michael加成反应引入氰基。该中间体通过后续的脱羧、水解和还原反应生成普瑞巴林。W02009149928通过硝基甲烷进行Michael加成反应引入了硝基。另外，由于丙二酸酯类化合物具有活泼的c【氢，该位置是增长碳链的活泼的反应位点，因此是较好的引入羧基的方法。通过酰胺基团的Hoffman消除反应产生氨基是一种重要方法。W02011077463通过3一异丁基戊二酰亚胺的水解。W02009004643通过3一异丁基戊二酸酐的氨解产生酰胺基团。还可通过氨化反应直接引入氨基，C

5、Nl01585778A以氨化反应取代易离去基团直接引入氨基。通过叠氮基引入氨基也是常采用的一种方法，但叠氮化合物有毒性，报道己较少，如W02009022839。不对称合成法逐渐成为主要方法。获得不对称产物可通过不对称催化反应，及直接采用手性的原料。US5684189A首次报道了化合物普瑞巴林。以4一甲基戊酸和恶唑烷酮为起始原料，先发生酰胺化反应，在随后a位亲核取代反应中通过Evans不对称烷基化反应直接形成S一构型的取代产物，在底物中引入辅助基团来控制立体选择性。CNl01448779使3一异丁基戊二酸酐发生不对称开环，得到手性酯，再胺化得到手性中间体，经霍夫曼降解得

6、普瑞巴林。W02007035890通过3一异丁基戊二酸酐不对称开环获得中间体。W02006110783公开了一种新的硝基手性中间体。还有报道通过采用手性的起始化合物引入分子中的不对称碳原子。W02009022839采用一种手性起始原料化合物，经与丙二酸酯的加成、叠氮化反应和还原反应得到普瑞巴林。CNl01585778A以S一(+)一亮氨酸为起始原料，经过丙二酸酯的脱羧，无需拆分直接合成普瑞巴林。不对称催化剂的使用使得潜手性的底物转化为手性化合物。复旦大学的陈芬儿等在CNl03073443A中以有机胺催化剂催化3一异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环，然后经叠

7、氮化、Curtius重排等步骤制得普瑞巴林。CNl929922A中公开了一种双膦配体，用于催化氰基的还原。CNl396905提供了一种铑络合物催化剂，用于烯烃化合物不对称氢化。酶稳定性差，且非固定化酶难以回收，但酶催化反应有选择性和条件温和等优势，酶的动力学拆分能够避免使用手性助剂、难以获得的手性配体以及氢化催化剂，反应能够在室温和大气压条件下进行。CNl972904、CNl02102114使用了脂肪酶，将消旋3一氰基丙二酸酯衍生物与酶接触，获得了S一构型产物。能够使用的脂肪酶包括Thermomyceslanuginosus等。W02009／0876