外源性脑源性神经营养因子（BDNF）对阿尔茨海默病脑保护作用的研究

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1、分类号：R734.单位代码：10159密级：公开学号：200616125博士学位论文中文题目：外源性脑源性神经营养因子（BDNF）对阿尔茨海默病脑保护作用的研究TheprotectiveeffectsoftheExogenousBrain-derivedand英文题目：NeurotrophicFactoronAlzheimer’sdisease论文作者：徐爱华指导教师：张朝东教授学科专业：神经病学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文中国医科大学博士学位论文外源性脑源性神经营养因子（BD

2、NF）对阿尔茨海默病脑保护作用的研究TheprotectiveeffectsoftheExogenousBrain-derivedNeurotrophicFactoronAlzheimer’sdisease论文作者徐爱华指导教师张朝东教授申请学位医学博士培养单位第一临床学院一级学科临床医学二级学科神经病学研究方向老年痴呆脑保护的研究论文起止时间2007年4月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年2月I中国医科大学博士学位论文中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重

3、声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：2018年11月29日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位

4、论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：2018年11月29日日期：2018年11月29日II中国医科大学博士学位论文摘要目的：阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的原因。目前AD的发病机制还不十分明确。AD的典型病理改变为老年斑（Sen

5、ilePlaques,SP）、神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangle,NFT）和选择性神经原丢失，其中神经原纤维缠结（NFT）与AD的痴呆程度密切相关。NFTs主要由双股螺旋丝（PHF）所组成，其主要成分是过度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白是一种正常存在于神经元轴突和细胞质的磷脂蛋白，作为微管相关蛋白，tau蛋白能够促进微管蛋白聚集形成微管，并增强微管蛋白的稳定性，有助于细胞的生长发育。Tau蛋白的活性受磷酸化和去磷酸化作用调节。蛋白磷酸酯酶2A（proteinphosphata

6、se2A，PP2A）是脑内促进tau蛋白去磷酸化的主要磷酸酯酶。研究表明PP2A的活性和表达在AD脑内受累区域明显下调，在许多模型中抑制PP2A都可产生与AD脑内相似的tau异常高度磷酸化和聚集，PP2A催化亚基在L309甲基化的减少或在Y307的磷酸化都可引起tau的过磷酸化，tau异常高度磷酸化是AD的早期表现。因此对tau蛋白过度磷酸化的抑制是AD治疗的一个有效靶点。脑源性神经营养因子（Brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）是Barde等于1982年从猪脑中分

7、离纯化的一种碱性蛋白，其免疫阳性神经元广泛分布于大脑皮层、海马、基底前脑、纹状体、隔区、下丘脑和小脑，但表达最集中的部位是海马CA2、CA3区的锥体细胞层和齿状回颗粒细胞层。BDNF能促进多种神经元的存活和生长发育；提高细胞内抗氧化酶活性，对抗自由基；通过抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性，抑制细胞凋亡；并且在认知、学习和记忆形成中都起着重要作用。AD患者脑内受累区域BDNF及其受体表达明显降低。目前研究认为像AD这样的神经变性性智能减退与神经营养因子轴突运输缺乏、神经营养因子的分布失衡以及功能失调密切相关

8、。因此，本研究将外源性BDNF作用于PP2A抑制剂（Okadaicacid,OA）处理的SH-SY5Y细胞以及AD模型大鼠，研究外源性BDNF对OA诱导的tau过磷酸化、脑细胞凋亡及大鼠行为学的影响，探讨BDNF对AD脑保护可能的作用机制。研究方法：1.动物实验：健康成年雄性Wistar大鼠60只，随机平均分为：（1）正常对照组（n=10）、（2）假手术组（n=10）、（3）OA组（n=10）、（4）BDNF组（n=10）、III中国医科大学博士学位论文（5）PI-3