阿尔茨海默病与脑组织铁代谢的研究进展

《阿尔茨海默病与脑组织铁代谢的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、阿尔茨海默病与脑组织铁代谢的研究进展【关键词】阿尔茨海默病;铁;铁代谢相关蛋白;铁螯合剂阿尔茨海默病(AD)临床表现为近期记忆力减退，继而出现持续性智力衰退、失语、判断能力丧失及运动障碍等，是一种严重威胁老年人生活质量的神经退行性疾病。AD最显著的神经病理组织学特征是老年斑和神经原纤维缠结。研究显示AD的发病与淀粉样前体蛋白(APP)突变、Tau蛋白的高度磷酸化、载脂蛋白(Apo)E4等有关，但其具体病因及发病机制至今仍不清楚。氧化应激损伤在AD的发病中扮演重要的角色，而金属铁在其中起核心作用。本文就AD时脑组织铁代谢的研究进展综述如下。　　1AD时脑组织铁含量的变化　　铁是机体内重

2、要的微量元素，广泛存在于脑组织，并起重要的生理作用。在神经细胞中大部分铁以无毒的铁蛋白(Fn)形式存在。Connor等用组织细胞化学方法证实AD患者脑组织铁和Fn含量增高〔1〕。GrundkeIqbal等发现AD患者海马Fn含量增高，老年斑的成分中有Fn〔2〕。1994年Bartzokis等首次利用磁共振成像(MRI)技术证实AD患者脑组织铁含量增高〔3〕，基底核是铁增高的主要部位。House等也应用MRI技术发现记忆力减退的老年人颞叶铁含量明显升高〔4〕。应用仪器中子活化分析法、次级离子质谱分析法等也证实AD患者脑组织铁含量增高〔5〕。这些研究均显示AD时脑组织铁含量增高的部位与

3、其病变累及部位一致，提示脑组织铁含量增高在AD发病中起重要作用。　　2铁在AD发病中的作用　　铁离子可催化自由基生成和促进脂质过氧化(LP)，在氧化应激损伤中起重要作用。Palmer等发现AD患者颞叶下部有LP产物丙二醛(MDA)的增加，且与铁沉积部位一致〔6〕。有研究表明淀粉样蛋白(老年斑的主要成分)可促进自由基生成，但Turnbull等发现AD淀粉样蛋白需在铁等金属离子的参与下，才能诱发自由基产生〔7〕。Smith等〔8〕研究发现脑组织自由铁可与过氧化氢发生反应产生大量自由基，且这种反应就定位在老年斑和神经原纤维缠结附近，而许多研究证实老年斑、神经原纤维缠结等处都有铁结合位点，去

4、铁敏螯合铁离子后可以缓解AD损伤表现〔9〕。因此，AD最显著的神经病理组织学特征老年斑和神经原纤维缠结的形成与铁含量增高有关，AD患者脑组织增高的自由铁可促进自由基生成，参与氧化应激损伤，最终导致AD的发生。另外Egaa等研究证实铁诱导的氧化应激可改变海马神经元Tau蛋白的磷酸化模式，在AD的发病中也起作用〔10〕。　　Ham等发现淀粉样蛋白40(amyloid140，A40)和淀粉样蛋白42(A42)可诱导培养的星形胶质细胞血红素加氧酶1(hemeoxygenase1，HO1)mRNA表达升高，并引起胶质细胞线粒体铁含量增加，胞浆铁无明显变化，而HO1的转录抑制剂地塞

5、米松可明显逆转线粒体内铁增加。Ham等认为AD时脑神经元和胶质细胞HO1表达增高可促进线粒体铁沉积，进而引起线粒体损伤、功能紊乱和数量减少，诱导神经细胞凋亡，促进AD的发生〔11〕。　　另外，Honda等发现AD患者脑细胞核糖体RNA(rRNA)上有大量铁结合位点，rRNA可被升高的还原铁氧化，从而减少蛋白质的合成，这可能在AD的发病中也起一定作用〔12〕。　　3AD与脑组织铁代谢相关蛋白　　脑组织铁稳态的维持依赖于脑组织铁代谢相关蛋白的正常表达和相互协作。大量资料显示〔13～34〕，AD患者脑组织铁含量增高可能与某些脑组织铁代谢相关蛋白的异常有关。　　3.1转铁蛋白(Tf)与AD

6、Tf是分子量为80kD的单肽糖蛋白，含有两个相似的结构域，每个结构域有一个高亲和力Fe3+结合位点，以TfFe3+形式在血液和组织细胞间进行铁转运。脑组织Tf可由少突胶质细胞合成，也可由外周Tf跨血脑屏障进入脑组织。Tf与Tf受体(TfR)是一对重要的细胞水平铁调控蛋白。TfTfR介导的铁转运方式为：TfFe3+与细胞膜上TfR结合成TfFe3+TfR复合物，被细胞内吞，在内吞小体酸性环境下，Fe3+从Tf中释放，脱铁Tf被运回胞外继续利用。神经元及胶质细胞也能以TfTfR介导的内吞方式摄铁，Tf在脑组织铁稳态的维持中起重要作用。Giunta等通过体外实验发现Tf能消除淀

7、粉样蛋白的聚集和毒性〔13〕。Connor等发现AD患者脑组织铁含量与Fn含量增加，而Tf含量却减少〔14〕，AD的发生可能与Tf含量降低引起淀粉样蛋白聚集，诱发老年斑形成有关。另有研究显示TfC2基因型是AD患病的危险因素之一，但实验发现C2基因型Tf的铁结合活性与其他基因型无差异〔15〕。TfC2基因型人群易患AD的机制仍有待进一步研究。　　3.2遗传性血色素病蛋白(HereditaryhemochromatosisprotEin，HFE)与ADHFE