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1、依地酸铁纳口服液中试放大方案起草人/日期审核人/日期（研发中心）审批/日期审核人/日期（生产基地）实施日期培训日期培训人员签名1背景本公司前期根据需要，开发依地酸铁钠口服溶液，规格与上市样品保持1致。依地酸铁钠口服液获临床批件，按一致性评价要求及参比制剂的质量特性，对本品处方进行变更，变更内容包括处方变更及工艺变更,原申报资料中对疑基苯甲酸甲酯及对瓮基苯甲酸丙酯均低于参比制剂，长期放置过程中可能导致微生物滋生，防腐效果未能达到与参比制剂同等效果，乙醇用量严重关系到小儿用药安全，原申报资料处方中乙醇的用量为10mL/L,远高于参
2、比制剂处方中乙醇用量的2.28mg/mLoill梨醇用量影响渗透压，进而影响铁吸收，原申报处方量小于参比处方量。结合逆向工程对参比制剂进行剖析，最终确定本品处方为：1.1处方规格:125ml:5.187g原辅料名称处方量依地酸铁纳（三水合物）41.5g山梨醇230.0g对疑基苯甲酸甲酯l.Og对轻基苯甲酸丙酯0.2g乙醇2.4g枸椽酸0.45g三氯蔗糖2.0g甘油150.0g纯化水适量制成1OOOmL2放大方案实施原辅料来源批号依地酸铁纳（三水合物）四川百利药业180801山梨醇广西南宁化学制药有限责任公司F314G对梵基苯甲
3、酸甲酯湖北葛店人福药用辅料有限责任公司F232C180701对疑基苯甲酸丙酯湖北葛丿占人福药用辅料有限责任公司F233C18070195%乙醇四川金鹰枸椽酸湖南华日制药有限责任公司20161202三氯蔗糖江苏巨邦制药有限责任公司201803051甘油湖南尔康有限责任公司000120170303120mL口服液体药用聚酯瓶/聚酯盖四川徳阳环宇医药包装有限公司3关键工艺设备名称厂家参数范围洗瓶机配液罐灌装机旋盖机4工艺处方规格：125ml:5.187g原辅料名称处方量依地酸铁纳（三水合物）20.75kg山梨醇115kg对疑慕苯甲酸
4、甲酯0.5kg对轻基苯甲酸丙酯0.1kg乙醇1.2kg枸椽酸0.225kg三氯蔗糖1.0kg甘油75kg纯化水适量制成500L5工艺描述（1）称量：依次精密称取处方量的依地酸铁纳（三水合物）、山梨醇、对径基苯甲酸甲酯、对轻基苯甲酸丙酯、乙醇、枸椽酸、三氯蔗糖、甘油。（2）配液①量取处方量的纯化水300L,加热至90°C,依次加入处方量山梨醇，搅拌15min,至完全溶解，降温至60。C。②60。C条件下，加入依地酸铁纳，三氯蔗糖，枸椽酸，搅拌15min,至完全溶解。③取处方量的乙醇，加入对瓮基苯甲酸甲酯，对疑基苯甲酸丙酯，搅拌溶
5、于乙醇中，取处方量30%甘油加入乙醇溶液中，将剩余甘油及此溶液加入上述②药液中，搅拌均匀。放至室温定容至500Lo③中间体检测：取样检测性状、pH,依地酸铁钠含量。（3）过滤合格后药液用孔径为0.8um微孔滤膜滤过，分装（4）灌装：按—瓶/分钟〜—瓶/分钟灌装速度进行灌装，灌装前段、中段、后端分别检测灌装装量，每个灌装头取两瓶（装量要求:每瓶装量不得低于标识装量97%,平均装量不得低于标识装量），(5)包装6记录设计生产记录初稿(1)称量记录物料名称工艺处方称量记录依地酸铁纳(三水合物)20.755kg山梨醇H5kg对轻基苯甲
6、酸甲酯0.5kg对轻基苯甲酸丙酯0.1kg乙醇1.2kg枸槪酸0.225kg三氯蔗糖1.0kg甘油75kg称料人/日期复核人/日期偏差(2)工艺确认记录工序工艺参数确认记录配液山梨醇溶液配制在配液罐中加入300L纯化水，加热至90°C,加入处方量的山梨醇，不断搅拌，分别在搅拌至5min,lOmin,15min,时取样300mL,测山梨醇含量。降温至60°C,搅拌均匀。纯化水加入量：L；加热温度：°C降温至：°C搅拌时间：时分~时分5min取样最：mL：lOmin取样量：mL；15min取样量：mL：检测结果表格见下表1依地酸铁
7、钠、三氯蔗糖、枸椽酸溶液配制于60°C条件下，依地酸铁纳，三氯蔗糖，枸椽酸，不断搅拌，分别在搅拌至5min,lOmin,15min时取样300mL,检测依地酸铁钠含量，pH,氨基三乙酸，至完全溶解，放至室温定容至500L,搅拌均匀。取加热温度：°C搅拌时间：min定容至：L5min取样量：mLlOmin取样最：mL15min取样量：mL检测结果表格见下表2样200mLo防腐剂的配制处方量的乙醇，加入处方量对疑基苯甲酸甲酯，对疑基苯甲酸丙酯，搅拌溶于乙醇中，取处方量30%甘油加入乙醇溶液中，将剩余廿油及此溶液加入上述药液中。搅拌
8、5〜lOmin均匀后,取样200mL，检测对拜基苯甲酸甲酯、对疑基苯甲酸丙酯、乙醇含量。放置室温定容至500L,并取样200ml进行中控检测（性状、pH^含量）搅拌时间：min取样量：ml防腐剂乙醇检测结果见表3屮控检测记录见下表4过滤过滤：过滤压力_kg,滤膜材质，药液用孔
