新农药研究开发的思路途径-生物合理设计

《新农药研究开发的思路途径-生物合理设计》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、新农药研究开发的思路途径-生物合理设计 新农药研究开发的思路途径-生物合理设计一、                   生物合理设计的含义生物合理设计(biorationaldesign)是利用靶标生物体生命过程中某个特定的关键生理生化作用机理作为研究模型，设计和合成能影响该机理的化合物，从中筛选先导化合物，然后优化结构来开发新药的一条研究开发途径。  生物合理设计这个名词始见于70年代的文献，据说首先由Djerassi等人在1974年提出。该词的中文译法，北京大学张宗炳教授建议用“生物合理设计”较妥，有“合乎生物机理的设计”之意。生物合

2、理设计的概念比较新，国外一些专家有不同的提法。Henrick的定义是：“设计的化合物能模拟一个生物的或生物化学过程的完成”。Geissbuhler提出：“从特定靶标系统内的生物学信息所形成的工作假说来进行合理的试验探索”。藤田稔夫认为；“设计的候选化合物应使其作用机理与自然界生物调节机理密切相关”。英国Todd爵士说过一段话：“除非直到我们了解生命过程中所包含的酶系及其在不同生物体内易受攻击的部位，要开发合理的专效性农药几乎是不可能的。有了这些了解，我们就能开始设计一些化合物，它们能干扰酶系，而且假如我们能够解决这些化合物在生物体内的稳定

3、性和传导问题的话，就可能提供有效的专效性农药。”这些专家尽管用词不同，但基本概念是接近的。由于生物合理设计尚在发展初期，所以还没有公认的明确界定含义的定义。   二、生物合理设计的特点   第一是逆向思维。传统途径是先合变化合物然后筛选发现生物活性；生物合理设计则是先设定生物活性机理作为靶标然后寻找“合乎其理”的化合物，研究思路正好相反．  第二是研究起点高。生物合理设计要求化学、生物学和其他相关科学在比传统途径更高水平上的结合。传统途径主要由合成化学与农业生物科学相结合，在比较宏观的生理学水平上进行研究。生物合理设计则要求深入到微观的生

4、物化学和分子生物学水平上进行研究。   第三是知识基础新。生物合理设计需要建立在最新的基础研究成果之上，以有机化学分子结构理论和靶标酶、生物膜等作用部位的生物化学作用机理的阐明等新知识为基础。   第四是研究手段先进。生物合理设计需要运用许多先进的研究仪器和实验技术。例如，为了研究代谢过程和酶的结构与活性功能，要采用同位素标记、X射线衍射、扫描电镜、电泳、各种色谱光谱测定以及多种生理生化测定。为了对复杂大分子进行三维图象结构分析，需要高性能电子计算机及相应的软件。总之，生物合理设计往思路和方法上均不同于传统途径，研究水平更高更新，知识基础

5、更深更广，因此其难度也更大。由于以上待点，研究组织也相应变化。除了合成化学家和农业生物学家外；还要求生物化学家、生物物理学家、分子生物学家和高级电脑应用专家参加，组成学科专业面更广的协作组。三、作用机理及靶标选择   生物合理设计是以阐明的药物作用机理为基础的。经过几代科学家的不懈努力，许多已开发农药的作用方式和作用机理已经在不同水平上得到阐明或解释。大量资料的积累，为生物合理设计提供了相当丰富的基础知识。现在我们已可认识到无论那一种农药的分子，在施用之后作为一个生物外源物(xenobi-otic)，都必须通过三道关隘才能发挥其药效活性作

6、用。首先，它要通过周围环境才能接触靶标生物体，这段路程称为环境相(environmentalPhasc)，在此它要经受日光、氧气、水、土壤及其他环境因素的物理或化学作用的影响。其后，农药分子进入靶标生物体内、历经渗透、吸附、传导、分布、代谢、积累或排泄等运动过程，才有可能到达作用部位。这段路程称为生物运动相(biokineticphase)，在此它也会经受各种物理或化学作用的影响。最后，农药分子在作用部位与某种酶或受体作用，发生关键的活性效应。这段路程称为生物动力相(biodynamicphase)。一股地说，农药的作用方式就是农药分子在

7、三段路程全过程中发生的各种物理、化学作用的宏观表现，农药的作用机理则是指在作用部位发生的活性作用的微观表现。由于靶标生物种类繁多，生命过程又极其复杂，因此可供选择的作用机理靶标几乎是无穷的。所以，如何选择合适的靶标机理成为生物合理设计的一个重要问题。下面几条选择原则可供参考。第一，应当选择作用机理己基本阐明达到生物化学或分子生物学水平的对象。第二，应当选择靶标生物持有的作用机理，由此开发的新药就具有独特的选择性即专效性，不致影响非靶生物。第三，应当选择易受攻击的作用部位或生命过程中某个薄弱环节。第四，应当选择对生命过程有关键影响(致命性)

8、的作用机理作为对象。结合以上四点再考虑靶标生物的典型代表性和经济重要性．就可能从数以万计的作用机理中选出实用意义较大和成功希望较高的研究靶标模型。另一个重要问题是建立有效的生物测试筛选模型．生