新药的合理设计思路

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1、新药的合理设计思路摘要：有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。关键：新药设计靶点受体酶离子通道核酸先导化合物定量构效关系半个世纪之前人们对在细胞水平和分子水平的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多事基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物理的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计和基于药物作用靶点机构的药物设计。能

2、够与药物疯子结合并产生药理效应的生物大分子现统称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。其受体，尤其是G—蛋白偶联受体靶点占绝大多数。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%;以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用的药物约占6%;以核酸为作用的药物约占3%；其余17%药物的作用靶点尚不清楚。一、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，即要求药物仅与

3、疾病治疗相关联的受体和受体亚型产生结合。例如，治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂、丁丙诺啡、布托啡诺，α—受体激动剂的芬他尼，抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特，以及康胃溃疡的组胺和H2受体抗结剂西咪替丁和雷尼替丁等。近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点。孤儿受体是近几年来提出的一种新概念，它是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性。孤儿受体的发现为新药开发提供了更多的有效手段。二、以酶为靶点由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构

4、成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物应该对靶酶有高度亲和力和特异性。如果仅和靶酶反应而不与其他部位作用，则药物剂量课降低，酶性可减小。近年来，酶抑制剂研究比较活跃，例如降脂药物的潜在作用靶点—酰基辅酶A—胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂的研究。高脂血症动脉高粘样硬化（AC），阿尔茨海默病（AD）及相关心脑血管疾病严重危及人类生命，血脂异常是发病的一个重要危险因素。因此，从新的药物作用靶点出发，研究新型的药物加强他汀类药物作用，减少冠心病时事件死亡率仍然很有必要。ACAT是一种内质网膜整合蛋

5、白，主要存在于任何哺乳动物的小肠、肝脏、肾上腺、动脉血管壁，在生物体内胆固醇脂的生成以及胆固醇脂蓄积引起动脉硬化部位的巨噬细胞和平滑肌细胞的泡沫化过程都和ACAT有关。因此，ACAT被认为是研究降低胆固醇，防治AS和AD药物的一个潜在靶酶，成为当前研究热点之一。另外，抗癌药物新型组蛋白乙酰酶抑制剂正在寻找过程中。恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，据美国国立卫生研究院2007面的数据显示，心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病是导致人类死亡的前三位致命性疾病。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带

6、来损害，产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的非特异性的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择靶向抗癌药物发展。三、以离子通道为靶点带电荷的离子通道出入细胞，不断运动，传输信息，构成了生命过程中的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。如生物碱葵芦碱Ⅰ和动物毒素海葵毒素等都能引起Na+通道开启，而结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道。1,4—二氢吡啶类Ca2+拮抗剂的研究非常活跃，其代

7、表物硝苯地平、尼莫地平、阿罗地平、非洛地平等主要用于心血管疾病，如高血压、心律失常、心绞痛等的治疗。这些药物主要通过一直细胞外Ca2+跨膜内流而产生效应，药理壮阔用各有特点。作用于K+通道的药物主要为A+—ATP酶的激活剂和拮抗剂。治疗Ⅱ型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列苯脲、吡磺环己脲为K+通道的拮抗剂；而色吗凯伦、尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。Ⅲ类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂。四、以核酸为靶点人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无线增值所引起的。因此，可将癌基因作为药