肿瘤免疫和免疫治疗

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1、DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY肿瘤免疫（Tumorimmunity）DepartmentofImmunologyShanghaiMedicalCollegeofFudanUniversity洪晓武：021-54237093xiaowuhong@fudan.edu.cnTumorImmunityTumorAntigenTumorImmunotherapy一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.AutologousTyping：基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞最早采用的方法（PNAS

2、，1978）效率低，仅发现了数种肿瘤抗原2.生化技术：洗脱纯化（HPLC）MHCI结合肽自体CTL克隆致敏肿瘤细胞杀伤得益于蛋白纯化技术的发展（Nature，1990）必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原3.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发展（Science，1991）需构建CTL克隆和肿瘤细胞株4.重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）cDNA噬菌体表达文库受体菌转膜患者血清二抗阳性克隆建库筛库测序和分析SEREX的特点（PNAS，1995）克服了必须构建T细胞克隆的难题高效，迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原部分重要的肿瘤抗原及其产生机制产生机

3、制肿瘤抗原肿瘤致癌病毒产物人乳头瘤病毒E6和E7蛋白宫颈癌EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒40(SV40)T抗原SV40诱导的啮齿类动物肿瘤基因突变或（抑）癌基因产物突变的P53蛋白约50%人类肿瘤突变的Ras蛋白约10%人类肿瘤过表达的Her-2/neu乳腺癌等糖基化蛋白神经节苷脂GM2和GD2黑色素瘤正常组织中的隐蔽抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3等黑色素瘤等色素分化抗原Gp100、MART黑色素瘤胚胎抗原癌胚抗原(CEA)结肠癌等多种肿瘤甲胎蛋白（AFP）肝癌分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤前列腺特异抗原(PSA)前列腺癌二、肿

4、瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性T细胞（regulatoryTcells,Treg）髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）调节性NK细胞（regulatoryNKcells）调节性树突状细胞（regulatoryDC）肿瘤调节性T细胞tumorregulatoryTcells,Treg1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用（Immunol.Commun.,1975,4,201–

5、217）（1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（JExpMed.1980;151:69-80）1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用（JImmunol,1990,145,2359-64）1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫（JImmunol.1999;163:5211-8）2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（CancerRes.2001;61:4766-72）2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长（ProcNatlAcadSciU

6、SA.2003;100(19):10902-6）2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关（NatMed.2004;10:942-9）2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用（JExpMed，2004，200：771-82）2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用（Immunity.2004;20:107-18）Treg对NK细胞的抑制Treg对NKT细胞的抑制2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用（JExpMed，2005，201：779-91）200

7、5年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（JImmunol.2005;175:5058-66，Blood，2005，106：1008-11）2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目（JClinInvest，2005：115：3623-33）2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究（NatRevImmunol，2006，6：295-307，JImmunol.2007;178:2155-62）2