药物的杂质分析

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1、第五章药物的杂质分析(AnalysisofImpuritiesinDrugs)1.掌握药物杂质限量的定义与计算方法。2.掌握药物杂质检查的依据与方法。3.熟悉药物杂质的来源与分类。4.熟悉氯化物、重金属、碑盐和溶剂残留的检查原理、方法和注意事项。5.熟悉杂质分析方法认证的项目。6.了解杂质鉴定的方法。杂质(血£1辿0是指药物小存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。进行药物的杂质分析就是为了控制药物纯度,保证药品质量，保证临床用药的安全性和有效性，同吋也为生产、流通过程的药品质量管理提供依据。中国SFDA、ICH和美国FDA制订了进行纱

2、物屮杂质控制的有关技术指南，包括对新化合物中杂质测定的要求、对不同制剂屮的杂质测定耍求和对溶剂残留量的限度的要求等。第一节药物中的杂质与杂质限量(ImpuritiesandTheirLimit)一、药物的纯度药物的纯度(purityofdrug)是指药物的纯净程度。药物屮的朵质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，其至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。例如，对氨基酚是对乙酰氨基酚(acetaminophen)在制备过程屮的屮间休或贮存过程中的水解产物，它可引起急性中毒性高铁血

3、红蛋口血症；游离脐是异烟腓(armazidc)在制备时由原料引入的杂质，它对磷酸毗哆醛酶系统有抑制作用，能引起局部刺激,也可致敏和致癌。人类对约物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起來，随着分离检测技术的提咼，能进一步发现药物屮存在的新杂质，从1伯不断提咼对药物的纯度要求。例如在1848年发现阿片屮的盐酸罂粟碱(papaverinhydrochloride),1981年采用合成法进行生产，ChP(1985)采用目视比色法检查盐酸罂粟碱中的吗啡(morphine)。后來发现，在提取的盐酸罂粟碱的过程屮除了混有吗啡外，述有其他生物碱如可待因等，采用TLC和IR进行分

4、析后，发现还含有一个未知的碱性物质。所以ChP(1990)将检查吗啡改为检查冇关物质，检查方法改为TLC法。另外随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查的项目或限量耍求也要相应的改变或提高。•药物的纯度需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方而作为一个有联系的整体来综合评定。药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重耍的方面，所以药物的纯度检查也可称为杂质检查。药品中的朵质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。一般情况下化学试剂的纯度与药物的纯度不能互相代替，化学试剂的杂质限量只是从可能引起的化学变化对使

5、用的影响，以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用，1佃药物纯度主耍从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑。例如化学试剂规格的硫酸锁(BaSO4)不检查口J溶性顿盐，而药用规格的硫酸锁要检查酸溶性锁盐、重金属、神盐等；如果存在可溶性锁盐则会导致医疗事故。二、杂质的来源药物屮的杂质检查项目是根据可能存在的杂质来确定的。了解药物中杂质的來源，可以有针对性地制订朵质检杳项目和检查方法。约物中的杂质主要有两个来源：一是曲生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化特性发生变化而产生。(-)生产过程中引入的杂质在原

6、料药(activepharmaceuticalingredient,API)的合成过程中,起始物质不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。如以工业用氯化钠生产注射用氯化钠，从原料中可能引入澳化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、鈣盐、镁盐、铁盐等杂质。安乃近(metamizolesodium)是以1—苯基一毗卩坐一5—酮为原料，经甲基化、亚硝化和还原等反应制备岀4—氨基安替比林(AA),经甲酰化生成4—甲酰氨基安替比林(FAA),再甲基化生成4—甲酰甲氨基安替比林(FMAA),经水解生成4—甲氨基安替比林(MAA),最后经缩合反应制成安乃

7、近。［甲酰化］>HCOOHAAc6h6［甲基化］(CH3)2SO45NaOHC^NxN-CH3NH=CH3CHOFAA［水解］►H2O,H2SO4CH3MAA［缩合］NaHSO3,HCHOCH2SO3Na因此，产品中可能引入的杂质为屮间体MAA屮存在少量的AA与甲醛、亚硫酸氢钠缩合产生的4—N—去甲基安乃近，以及微量MAA、双甲氨基安替比林甲烷(MAA-CH2-MAA).甲醛亚硫酸氢钠和亚硫酸氧钠等。在API生产过程屮，所用的试剂、溶剂、还原剂等也可能会残留在产品中而成为的杂质。如在华法林钠(warfarinsodium)的制备中，最后一步需耍在异丙醇屮结品，所

8、以其原料药屮可残留异丙醇