血红素加氧酶—论文

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1、血红素加氧酶作者：陆献成，…文章出处：论文网发布时间：2007-9-10血红素加氧酶【关键词】血红素加氧酶［关键词］血红素加氧酶1；心脏疾病；文献综述人类在进化过程中-•种适应性变化就是能够抵御外界氧化损伤而保持口身稳定。超氧化物歧化酶、过氧化物酶、过氧化氮酶和一些非酶类物质维生索E、维生索C在抵御外界氧化损伤中都起了重要作用,还有鲜为人知的血红索加氧酶(HO)在应激条件下保持细胞的稳定性也至关重耍。HO基因缺失的个体不能正常生长并且对氧化损伤的敏感性增加，直至最后死亡口］。HO是血红索氧化的限速酶，在体内有3种同

2、工酶，HO1、HO2和HO3,分别由不同的基因编码，其氨基酸序列的同源性HO1与HO2之间是40%,HO2与HO3是90%。他们在分子结构、表达调节和组织分布中有很大差异。HO1为诱导型而H02为构成型。HO的第3种亚型HO3最近才被发现，与HO2结构相似，但对血红索的分解功能较弱。H01在组织氧化损伤的病理条件下起着保护细胞作川，而HO2则起着生理性调节作川［2］,目前研究主要集中在对HO1的基因农达、调控以及与疾病的关系等方面。1HO1的一般生物学特性与功能HO1也称Z为热休克蛋A32(HSP32),是目前研究

3、最多的一种同丁酶。相对分子质量为32000,染色体定位22q12,在细胞小定位于微粒体，诱导性表达于肝、脾、心、肺、血管平滑肌、脑等组织，诱导因素为应激、缺氧、内毒素、过氧化氢、重金属、紫外线、细胞因子、生长因子等。作为血红素降解的限速酶，HO1降解由衰老或破损的红细胞释放出血红素，首先牛•成胆绿素、一氧化碳(CO)和Fe2+,然后胆绿素在胆绿素还原酶作用下转换成胆红素，Fe2+诱导并参与了体内铁蛋白的介成。在血红素降解过程屮需要烟酰胺腺嚟吟二核昔酸磷酸(NADPH)供氢并消耗02。以往认为血红素代谢产物不仅对机体

4、无益，过量时还可对机体造成损害。如游离胆红素如果不能和葡萄糖醛酸充分结介并排出体外，就容易透过血脑折•障对神经系统造成损伤；Fe2+可产生活性径基引起严重的氧化应激，导致细胞膜损坏和组织的损伤［3］；而CO和血红蛋白结合后可造成组织缺氧。随着研究深入，人们对HO1及其催化产物在机体中的作用冇了更深入的了解。首先H01分解血红素，避免了血红素对细胞的损伤，催化过程中消耗了02,减少了氧白由基生成。其次H01的催化产物铁蛋白、C0、胆红素在氧化应激中起着保护组织细胞的作用，其中铁蛋白可降低细胞内Fe2+的浓度［4］,同

5、时H01还可以上调内质网上的Fe2+通道，促进细胞内Fe2+泵出［5］,防止由Fe2+介导的氧化应激损伤；胆红素作为H01的代谢产物，能冇效地清除氧H由基，防止细胞脂质层过氧化，而□游离胆红素比结合胆红素更能冇效地抑制低密度脂蛋白分解［6］：CO可以促使血管舒张，其机制为CO和NO—样可以活化鸟甘酸环化酶，使三磷酸鸟瞟吟核背(GTP)转化成环磷酸鸟氏(cGMP),使血管舒张：CO还可以通过刺激平滑肌细胞膜上的K+通道促使血管舒张，以及抑制缩血管内皮素(ET1)的释放所引起的血管收缩［7］。另外，CO还通过鸟比酸环化

6、酶活化P38冇始分裂原活化MAPK信号转导途径，既可抑制炎症因子的基因表达，乂可促进抗炎因子的产生來抑制炎症反应［8］。除此以外，CO还冇防止血管平滑肌细胞过度增生、抗血小板聚集、抗凋亡等作用。2H01的诱导与表达调控H01可以被许多不同种类的因索所诱导，这些因索的共同特点是都能引起氧化应激，并通过有丝分裂原活化MAPK、蛋H激酶C、cAMP依赖性蛋白激酶A、cGMP依赖性蛋白激酶G等不同的信号途径來诱导H01基因表达。研究表明，H01基因表达调控主婆在转录水平上，H01丿』动了区域包含不同的顺式反应元件，包括激活

7、蛋白1(AP1)结合位点、金属反应元件、抗氧化反应元件、热休克和血红索反应元件等，转录因了如氧化应激反应转录因了NFkB和AP1等与这些特殊元件结合町导致H01基因激活。但H01基因调控在不同细胞种类和物种之间有很大差异，如在大鼠H01的心动子上有热休克反应元件，热休克可促使热休克核因了聚集到相应的基因片段使H01基因稳定。但在人类，两者结合则会引起H01基因的表达［9］。目前研究最多的转录因子是激活蛋白因子1(AP1)家族，其中NFE2相关因子2(Nrf2〉最为重要。Nrf2可以和H01基因抗氧化反应片段结合，调

8、节相关基因,在氧化应激细胞反应中起重要作用。动物试验证实在小鼠H01基因的增强区有一10bp序列，被称为应激反应元件(StRE),对于缺氧以外各种因了引起的应激反应非常重要，StRE'l'包含了AP1家族结合位点，两者结合可诱导H01基因表达，而StRE突变会使H01基因在应激状况下不能被活化，显示了AP1蛋白在H01基因表达调控中的作用。其他转录因子如低氧