糖尿病肾病发病机制、诊断和治疗原则

《糖尿病肾病发病机制、诊断和治疗原则》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、糖尿病肾病发病机制.诊断和治疗原则糖尿病是引起终末期肾病(end—stagerenaldisease,ESRD)最常见的原因，特别是2型糖尿病。糖尿病肾病发病率正不断增加。糖尿病患者的寿命逐渐延长，而且糖尿病ESRD患者现已逐渐接受了ESRD治疗计划。在美虱糖尿病肾病导致的ESRD约占每年新发ESRD的40%。20%〜30%的1型和2型糖尿病患者最终进展为糖尿病肾病,2型糖尿病患者进展至ESRD的比例相对较小。由于2型糖尿病患者的发病率明显较高，因此在目前透析患者中这类患者超过一半。种族不同，上述比例也

2、不同。近期研究显示，一些治疗可明显降低或延缓糖尿病肾病的发生和发展，若极早期应用这些治疗措施，则获益更大。第一节糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，可能与细胞、生长因子、结构蛋白和细胞受体之间的相互作用有关。最近，一些研究从细胞生物学和分子生物学角度研究了上述分子之间的相互作用，为糖尿病肾病的预防和治疗提供了新的理论依据。一、基质沉积和转移生长因子1936年，Kimmelstiel和Wilson描述的糖尿病肾病特征为弥漫性结节性肾小球硬化病变。细胞外基质增多与肾功能降低之间存在相关性。

3、大多数研究关注的是肾小球，而系膜增生与肾小球滤过率降低速度也密切相关。研究发现，肾小管间质增生和肾功能下降之间存在相关性，从而推测肾小管间质病变也可引起进行性肾功能下降。体外研究揭示了糖尿病肾病细胞外间质沉积的机制。实验研究和临床试验显示，血流动力学、代谢异常和血管活性激素之间的相互作用是非常复杂的。这些病理生理学变化可刺激局部细胞因子或生长因子合成。最近研究显示，转移生长因子-B(transforminggrowthfactor-B,TGF-B)在糖尿病肾病的发生屮发挥着关键作用。TGF-0通过多种机

4、制引起致纤维化和致硬化效应，包括刺激细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)合成和抑制其降解。二、血流动力学因素糖尿病肾病常伴有高血压。高血压可传递至肾小球，而且在糖尿病动物模型中，采用微穿刺技术进行的研究显示，即使没有高血压，肾小球内血压也升高。Mogensen和Parving等研究显示，在1型糖尿病肾病合并高血压患者屮，应用传统的降压药物治疗可减少蛋白尿，并降低肾功能下降速度。系膜细胞切应力可增加细胞外基质合成,同时增加致纤维化细胞因子TGF-13合成。高血压诱导的肾小球“压力损

5、伤v(barotraumas)通过TGF-B依赖性机制增加细胞外基质合成。三、肾素一血管紧张素系统1980年肘，开始应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-convertingenzymeinhibitors,ACE1)治疗糖尿病患者。1993年，糖尿病协作研究组试验(CollaborativeStudyGroupTrial)发现ACEI不仅可减少蛋白尿，而且还可降低进展至终末期肾功能不全发生率。最近一些研究发现，2型糖尿病显性肾病患者应用血管紧张素II受体阻滞药(angiotensinII

6、receptorblockers,ARBs)具有肾脏保护作用o糖尿病动物模型存在肾素-血管紧张素系统(renin-anglo-tensmsystem,RAS)激活,抑制ACE不仅减少蛋白尿,还可降低肾小球基膜厚度。在培养的系膜细胞中，发现血管紧张素II通过诱导TGF-B合成而增加细胞外基质合成。血管紧张素II还可刺激肾间质成纤维细胞和近端肾小管上皮细胞表达TGF-B和基质蛋白,这提示RAS-TGF-B轴在肾小管基底膜增厚和间质纤维化发挥着关键作用，也在糖尿病肾病的发生过程中发挥着重要作用。对糖尿病动物模

7、型进行的研究显示，抑制RAS不仅减少肾小球超微结构损伤和肾小球ECM基因转录，而且还可减少肾小管间质和血管壁TGF-B和胶原mRNA转录以及增强基质降解(图ll-l)o代谢因索血流动力学因議图li-i糖尿病肾病的发生机制四、咼血糖症体外研究显示，高糖可刺激培养的系膜细胞和近端肾小管上皮细胞合成细胞外基质和TGF-P表达。在糖尿病动物模型中，高血糖症可迅速增加TGF-P表达，TGF-B与糖尿病相关性肾脏肥大以及肾小球和肾小管间质的细胞外基质增多有关。临床研究显示，糖尿病肾病患者肾组织表达的TGF-P增加，

8、而且尿排泄的TGF-B也增加。TGF-3转录的程度与长期血糖控制水平直接相关。微量白蛋白尿发生率与1型和2型糖尿病患者的长期血糖控制相关。DCCT试验(DiabetesControlandComplicationsTrial)和UKPDS研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)等研究显示，在尿白蛋白排泄正常的1型糖尿病患者中，强化血糖控制可降低微量白蛋白尿和显性蛋白尿发生率。控制血糖可降低1型糖尿病