慢性疼痛的基因治疗

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1、慢性疼痛的基因治疗田玉科安珂华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室慢性疼痛被广泛地定义为急性组织损伤修复后疼痛持续超过1个月、疼痛持续或反复发作超过3个月以上或与组织损伤有关的疼痛预计持续存在或加重。其中神经性痛、炎症性痛以及癌痛均可引发慢性疼痛。剧烈或长期的疼痛会使机体各器官系统功能发牛紊乱而影响牛活、学习和工作。目前慢性疼痛的治疗主耍是靠给麻醉性镇痛剂和非留体类抗灸药等，但往往带來耐药、成瘾，并涉及许多器官、系统的其他副作用。因此寻找一种安全令效、作川持久、经济方便、副作川小的镇痛方法已成为人们感兴趣的课题。随着细胞分子生物学的发展和基因工程技术的

2、日臻完善，棊因治疗作为一项新的生物T•预手段，己被广泛应川于多种疾病的治疗与研究。正是皋于对慢性疼痛的分子生物学机制有了更加深入的了解，人们才有可能在基因水平上探讨其治疗，为疼痛治疗开辟了一条新的途径，目前疼痛的基因治疗途径有两种，现就此方面的研究现状作一简要介绍。1、间接体内疗法(ExvivoGeneTherapy)该疗法也称作细胞移植疗法，是早期疼痛基因治疗最常用的，被认为是一种接近于生理的、有效的镇痛方法。它是基因治疗与移植技术相结合的方法，其要点是选择合适的基因、靶细胞及最有效的基因转移方法。1.1机理基丁•疼痛时内源性抑制信息的不足，包括5■疑色胺、

3、去叩肾上腺素、Y■氨基丁酸(GABA)、内源性阿片肽如内啡肽、脑啡肽、强啡肽以及内源性廿丙肽和神经营养因子如脑源性神经营养因子(BDNF)等。该方法是将体外培养的某些细胞株移植入体内，这些类似于“生物微泵”的移植细胞在中枢神经系统(脊髓)持续分泌、缓释多种抗痛蛋门分子、抗痛蛋白调控因子、酶类或信号转导因子，从而增强局部抗痛蛋白的表达，降低疼痛敏感性，产牛良好的镇痛效果，避免了全身给药带来的副作用，目前研究故多和最深入的是嗜钻细胞移植和基因工程细胞移植。1.2嗜铅细胞移植动物实验和临床研究显示，将同种或异种嗜馅细胞移植于机体的特定部位，可提高宿主对疼痛的耐受性,

4、产生镇痛效应。1986年'''Sagen首先将牛肾上腺髓质嗜侪细胞移植到大鼠蛛网膜下腔，通过移植细胞不断分泌5-TH和公甲肾上腺素以及脑啡肽等镇痛物质发挥抗痛作用；1993年Winnie等⑵将此技术应用于临床，他将人肾上腺嗜钻细胞植入顽固性疼痛病人的脊髓蛛网膜下腔，使70%〜80%病人的疼痛得到明显缓解，减少或停止使丿IJl上痛药，从此开创了细胞镇痛研究的先河。1.3基因工程细胞移植由于嗜珞细胞来源有限、原代培养吋间短、难以达到满意的细胞浓度和数量以及镇痛效应不稳定等问题限制了该技术的广泛应川。因此，随着细胞分子生物学和基因工程技术的口臻完善，转基因细胞移植镇

5、痛将有望取代嗜銘细胞成为治疗神经性疼痛的有效方法。该技术是将木身不表达或低表达抗痛因子的细胞株通过体外导入治疗基因，筛选可以表达外源基因的细胞，再将这些带有治疗基因的细胞株（也称作基因工程细胞株）移植入体内，发挥镇痛作川（详见表1）。表1用于疼痛治疗的细胞株疼痛类型动物细胞份泌的物质参考文献急性痛大鼠大鼠和牛肾上腺髓质Sageneta/,1986神经痛大鼠大鼠嗜锯细胞SagcnJ992HamaandSagcn,1994急性痛大鼠微囊化牛嗜钻细胞Sagenetal,1993炎性痛人鼠人鼠肾上腺髓质Sagenetal.1992炎性痛大鼠大鼠肾上腺髓质Siegana

6、ndSagen,1997神经痛人鼠人鼠肾上腺髓质BrewerandYezierskiJ998神经痛大鼠永生化嗜锯细胞EatonetalA999癌痛人微囊化牛嗜锯细胞Buchscretd/,1996癌痛人人肾上腺髓质Beseta/,1998急性痛人鼠AtT-20/hENKcells/B-内啡肽和甲啡肽Wueta/,1994急性痛大鼠Neuro2A/POMCcells/内啡肽Saitoheta/,1995神经痛大鼠RN46A-B14细胞/5-HT/BDNFEatoneta/J997神经痛人鼠33GAD细胞/GABAEatonetal91999神经痛大鼠33GAL细

7、胞/甘丙肽Eatoneta/,1999炎性痛大鼠P19/hENKcells/B・内啡肽Ishiietal,2000神经痛大鼠33BDNF细胞/BDNFCejaset«/,2000神经痛大鼠永生化/去永生化嗜锯细胞Eatoneta/,2002炎性痛大鼠嗜铅细胞/hENKcells/阿片肽Duplanetal.2004神经痛人鼠IAST/GAL/甘丙肽TianYKeta/,2005神经痛大鼠IAST/hPPE/脑啡肽TianYKela/,20051.4存在的问题虽然移植细胞可以分泌各种纯天然的肽类神经递质，比人工合成的肽类物质半衰期长，但这种方法也存在着若干缺陷，

8、如①机体对移植细胞的免疫排斥反应；②移