医学遗传学中的分子病

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1、人类疾病的分子遗传学分子病MoleculardiseaseGene突变导致蛋白质分子结构和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年两度获得诺贝尔奖的PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病2、凝血及抗凝因子缺乏症3、结构蛋白病4、受体蛋白病5、膜转运蛋白病6、免疫球蛋白病第一节运输蛋白病—血红蛋白病血红蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子结构异常或

2、合成量异常所引起的疾病。是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多血红蛋白概述----Hb的组成、结构及类型正常Hb的组成是一种结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)每个Hb单体是由一条珠蛋白肽链和一个血红素组成的。４个Hb单体→一个球形四聚体一血红蛋白β链血红蛋白的一、二级结构：氨基酸排列顺序及多肽链螺旋

3、类α链：（α、ζ）141个氨基酸类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸血红蛋白α链，α螺旋结构。二血红蛋白的结构三级结构四级结构二血红蛋白的结构珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ组成血红蛋白的珠蛋白构成：一对α链（或ζ链，含141个氨基酸）一对非α链（β,γ,δ或ε链，含146个氨基酸）人类正常血红蛋白的组成和发育变化正常人体血红蛋白发育阶段血红蛋白分子组成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2、ζ2Aγ2胎儿（8周至出生）Fα2Gγ2、α2Aγ2成人A（95%）α2

4、β2、A2（3%）α2δ2Hb发育演变与遗传控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（22）同时或稍后合成和→HbGowerⅡ（22）HbPortland（22）⑵12周时和逐渐消失，链迅速增加，开始合成，HbF为主（22）。⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（22）。Hb发育演变血红蛋白基因排列紧密，有共同起源，含有假基因7个基因，定位于——16p135`-ζ-ψζ-ψα1-ψα2-α2-α1-θ-3`6个基因，定位——11p155`-ε-Gγ-Aγ-

5、ψβ1-δ-β-3`-δ-β-3`珠蛋白基因特点α珠蛋白Gene簇β珠蛋白Gene簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5珠蛋白基因簇:2121GA1胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandFＡ２Ａ转录翻译Hb发育遗传控制α、β珠蛋白基因结构及表达α珠蛋白基因：IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间，IVS2由149或140bp组成，位于99和100

6、密码子之间。β珠蛋白基因：IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。基因结构:非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）131329910014113031104105146α珠蛋白基因结构β珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性5’——3’顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性血红蛋白病分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如

7、：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病（一)、镰状细胞病遗传方式：AR形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbA

8、HbA正常人临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带SA镰红细胞贫血发病的分布AD（不完全显性）现已发现90余种。分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与