过敏性哮喘治疗新方向

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1、过敏性哮喘治疗新方向赵琳天津市南开医院过敏性哮喘(allergicasthma,AA)是一种以气道高反应性和反复发作的可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。其发病率在世界范围不断上升。迫切需要更冇效的治疗方法和缓解疾病症状的药物。但哮喘的发病机制罪常复杂，至今仍未完全明了，为哮喘的治疗带來了困难。免疫调节失调在哮喘的发病机制中占冇重要的地位。因此近來人们研究的热点集中到免疫调节上并取得了许多重要进展。其屮T细胞调控的免疫介质(细胞因子、炎症介质)的释放在哮喘的发病中起关键的作用。本文从哮喘的免疫学发病机制人手，综述了目前哮喘治疗方法的新动向

2、。一、过敏性哮喘的免疫学发病机制耳前认为主要冇两种机制参与支气管哮喘的发病。第一种机制为IgE介导的I型超敏反应。抗原通过IgE结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体(FceRI),激活上述两种细胞释放多种毒性免疫分子包折组胺、口三烯、蛋口酶等，引起气道高反应性(AHR)、粘膜水肿、杯状细胞增生和粘液过度分泌「】。其它细胞表面也表达FceRI,如嗜酸性粒细胞(EOS)、血小板和上皮细胞，但它们是否和哮喘的发生冇关还未得到证实。第二种机制是依赖Th2细胞的IV型超敏反应。抗原被抗原递呈细胞(B细胞、单-核细胞、树突细胞)表面的FceRL

3、FceRII捕获，经过加工后由MHC分子呈递给Th2细胞，促进Th2细胞的增殖并分泌细胞因子IL・4、IL-13.IL-5o1L-4.IL-13的信号通过表达在肺平滑肌、气道上皮的IL-4Ra直接导致气道阻塞。IL・5激活EOS,产生各种炎性介质如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。上述细胞因子的生物活性需通过细胞内信号传导通路，如酪氨酸激卿、Janus家族成员(JAKS)、信号传导子和转录激活子6(STAT6)等⑵。Thl、Th2细胞在体内呈现一种相互约束，相互消长的平衡状态。多种途径导致的抗原介导的CD4十T细胞向Th2细胞的分化，使Thl/Th2

4、比例失衡，这种分化导致IgE的产生，嗜酸性粒细胞(EOS)的募集，活化以至于气道上皮损伤及气道高反应性(AHR)。与CD4+T细胞分化密切相关的介质有IL・12、IL・4、IL・5、干扰素*(IFN-y)以及GATA结合蛋白3(GATA-3)和C-Mafo其中IFN*、IL4分别为Thl、Th2特征性细胞因子。在哮喘模利及哮喘患者屮可观察到IFN・y的降低。Th2细胞在哮喘发生中起重要作用，特异性地阻断Th2反应可能更为适宜。Th2反应中的多个分子可作为治疗的靶点，包括共刺激分子、归巢分子、蛋白激酶、转录因子或信号传导中介、Toll样受体(

5、TLRs)和IL・12等。二、过敏性哮喘的免疫调节治疗1.IL-4和IL・5抑制剂Th2细胞产生一组细胞因子，主要是IL・4和IL-5oIL-4和IL・5在哮喘发生发展屮起重要作用，因此其抑制剂可作为治疗哮喘的可行性药物。可溶性受体和单克隆抗体，作为特异性抑制剂己研发出来。在小鼠模型中，可溶性IL・4受体(SIL-4R)能抑制IgE合成且阻止气道炎症的发展。可溶性IL・5受体的a链(sIL-5Ra)能抑制抗原诱导的嗜酸粒细胞(EOS)增多和炎症介质的释放。在一项双盲、安慰剂对照的试验中，通过雾化器吸人可溶性重组人类IL・4受体(rhIL-4

6、R),可使激素依赖型哮喘患者激素用量逐渐减少。但FEV1和每日症状积分保持不变。然而.在一项规模更大的双盲、安慰剂对照的试验中，通过雾化器吸入IL-4,尽管患者也冇较好的耐受性和安全性•但疗效与安慰剂相比无明显差异。这些结果是相互孑盾的.因此rhIL-4R用于治疗的可行性还有待于更深入的研究。在动物模型中，抗IL・4单抗或抗IL・4R单抗能阻断IgE生成，抑制气道高反应性的发展.使气道屮EOS减少，提示抗IL・4和IL・5单抗可能是有前途的治疗哮喘药物。现多项研究集中在研发这些细胞因子的具有抑制作用的突变体和不同细胞因子表型上。IL・4.Y

7、124u是IL・4的一种大分子突变体，与IL・4受体高亲和性结合后，通过修饰细胞因了的氨基酸序列使Z改变与受体的相互作用。抑制IL・4依赖的T细胞增殖和IL-4/IL-13诱导的IgE合成。现研发出小鼠IL・4的高效拮抗剂QY,这种突变体与人IL・4.Y124u类似，在小鼠细胞增殖和分化屮未检出其活性，但可完全抑制野生型IL・4反应。同IL-4.Y124U相似，QY突变体也是IL・13抑制剂oIL-452是自然产生的IL・4不同剪切变体，也能抑制IL・4诱导的T细胞增殖。Glul3(E13)上的IL・5突变体或E12K的电荷反转产生突变蛋口

8、，这种突变蛋白在IL・5诱导的TF1细胞增殖中具冇拮抗作用。突变体IL・5(E12K)也抑制IL・5诱导的嗜酸粒细胞粘附。这种粘附以浓度依赖方式而没有明显的阻断IL・3、GM-C