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《化学制药工艺学课件--第10章 芦氟沙星的生产工艺原理》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、第十章芦氟沙星的生产工艺原理2021/9/10化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高2021/9/10化学制药工艺第一节概述一、芦氟沙星的简介芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。2021/9/10化学制药工艺二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA
2、的合成,和DNA的螺旋酶结合药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用度高2021/9/10化学制药工艺三、喹诺酮类药物的发展历史1、作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2021/9/10化学制药工艺2）作用G+：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市（抗菌谱有所扩大）2021/9/10化学制药工艺3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-
3、作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G-）2021/9/10化学制药工艺学习内容概述1256合成路线及其选择2258-262主要原辅材料的生产工艺原理及其过程3263-2704271-279芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高2021/9/10化学制药工艺第二节合成路线及其选择合成线路分析：2021/9/10化学制药工艺一、合成路线1（一）卤代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺为原料2021/9/10化学制药工艺反应机理分析12021/
4、9/10化学制药工艺反应机理2：2021/9/10化学制药工艺NaOH水解：2021/9/10化学制药工艺路线评价此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在，使分离纯化十分困难，且收率低。2021/9/10化学制药工艺2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料路线1：评价：反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。2021/9/10化学制药工艺讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子
5、云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的）2021/9/10化学制药工艺讨论：为何要先进行氟代后才发生缩合反应呢？苯环上的亲核反应是按加成-消除机理进行的。加成是慢，难的步骤，也是决速步骤，因为亲核试剂要加成到苯环上，破坏苯环的大共轭体系，能量高。而消除是被取代基团离去的过程，也是恢复苯环共轭体系的过程，能量要降低，是快速步骤。因而决定整个亲核反应速率的因素在第一步的亲核加成，而第二步消除对反应是基本没有影响的。其实，氟离
6、子的离去性能并没有氯离子那么好，但离去（也是消除）是在对整个亲核取代没有什么影响的第二步进行，因而显得不重要。关键是提高加成活性。苯环上碳原子的电子云密度越低，越容易受到亲核试剂的进攻。我们知道氟的电负性要比氯的大，与之相连的碳原子电子云密度降低程度比与氯相连的大，这就是为什么要用氟取代氯的原因，这阐述了第一步的重要性。2021/9/10化学制药工艺讨论：第二步缩合反应的选择性如何分析？？苯环上的电子效应一般体现为两种，诱导效应和共轭效应，且两种效应都有吸电子和推电子之分。而且这两种效应有个不同
7、点，是诱导效应短程的，永久的效应，而共轭效应是长程的，遍及整个共轭体系的效应。邻对位受到硝基吸电子的共轭效应基本是等价的；而邻位受到的吸电子诱导效应要比对位的强。于是导致了邻位的电子云密度要比对位的还要低，更易发生亲核取代。（亲核试剂应该是定量的）2021/9/10化学制药工艺路线2：评价：此工艺的总收率为35.9%，且原料成本较高，不适合于工业化生产。2021/9/10化学制药工艺3、以2,3,4-三氟硝基苯为原料评价：此工艺条件温和，收率较高，主要原料10-29国内也已大量生产，因此，国内一
8、般采用此法进行生产。2021/9/10化学制药工艺（二）芦氟沙星的合成讨论：为何先要水解和氧化，才发生甲哌化反应？？2021/9/10化学制药工艺2021/9/10化学制药工艺PCl3脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜无法除尽，此工艺的总收率约21.9%2021/9/10化学制药工艺改进的路线：以2,3,4-三氟硝基苯为原料。甲哌化反应在温和条件下进行，几乎不存在C9异构体，所得成品含量达到98.5%以上。总收率在32.5%，是一条适合工业化生产的工艺路线。2021/9/10化学制药工艺2
